Lale Tokgozoglu y cols. compartieron en el European Heart Journal los que a su criterio representan los estudios clínicos más relevantes que ayudan a comprender la compleja relación entre la dislipemia y la enfermedad cardiovascular (ECV).
Te los contamos a continuación.
- Reducción del C-LDL
El ensayo CLEAR Outcomes asignó aleatoriamente a 13.970 sujetos con ECV establecida o alto riesgo, que informaron no poder o no estar dispuestos a tomas estatinas, para recibir ácido bempedoico 180 mg diarios o placebo.
Cabe destacar que el 22-23% de los participantes en ambos grupos tomaban estatinas de baja intensidad y se permitía el uso de otros agentes hipolipemiantes.
El punto final primario fue la ocurrencia eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE: muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y revascularización coronaria). El seguimiento medio fue de 40.6 meses.
Resultados clave:
- Reducción significativa en MACE con ácido bempedoico (HR 0.87, IC95%: 0.79-0.96, p=0.004).
- Niveles menores de C-LDL y proteína C ultrasensible (PCRus) a los 6 meses en el grupo de ácido bempedoico
- Sin aumento en la incidencia de mialgias, aunque se observaron más frecuentemente colelitiasis, gota y aumento de las enzimas hepáticas en comparación con el placebo.
- En un subgrupo preespecificado (n=4206) de sujetos en prevención primaria, el grupo que recibió ácido bempedoico tuvo una reducción del 21.3% y 21.5% en el C-LDL y PCRus, respectivamente, y una reducción de riesgo significativa para el punto final primario (HR 0.70, IC95%: 0.55-0.89).
MK-0616: Terapia oral para reducir PCSK9.
El valor cardioprotector de los anticuerpos monoclonales PCSK9 inyectables para pacientes con ECV de alto riesgo tratados con estatinas está respaldado por grandes ensayos clínicos. Sin embargo, la renuencia de los pacientes a utilizar terapias inyectables, los costos y los obstáculos de acceso han llevado a la búsqueda de terapias orales que reduzcan PCSK9.
La administración de una sola dosis de MK-0616, un inhibidor oral del péptido macrocíclico PCSK9, mostró en un estudio de fase 1 una reducción >60% en el C-LDL plasmático.
Mas recientemente, MK-0616 se evaluó en cuanto a eficacia y seguridad en un ensayo de fase 2b, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 375 adultos con diversos riesgos de ECV.
Utilizando dosis de 6, 12, 18 y 30 mg, MK-0616 administrado diariamente durante 8 semanas se asoció con una reducción significativa frente al placebo en el porcentaje medio de reducción de C-LDL del 41.2%, 55.7%, 59.1% y 60.9%, respectivamente, con reducciones concomitantes en apo B y C-noHDL.
La incidencia de eventos adversos fue similar a la del placebo con la administración de todas las dosis MK-0616.
Estos hallazgos respaldan el desarrollo adicional de este medicamento como una opción oral para la inhibición de PCSK9.
2. Triglicéridos
El ensayo clínico PROMINENT fue un estudio aleatorizado controlado con placebo que evaluó la hipótesis de que el pemafibrato 0.2mg dos veces al día alteraría la incidencia del punto final primario compuesto de infarto de miocardio (IAM) no fatal, accidente cerebrovascular (ACV) isquémico, revascularización coronaria o muerte por causas cardiovasculares en individuos con diabetes tipo 2, triglicéridos de 200 a 499 mg/dL y C-HDL < 40 mg/dL.
De los 10.497 sujetos incluidos, un tercio no tenía ECV clínica y dos tercios tenían ECV documentada.
La terapia con pemafibrato se asoció con una disminución significativa de los triglicéridos, el C-VLDL, el colesterol remanente y el apo C después de 4 meses de tratamiento, pero no hubo una reducción significativa en la incidencia del punto final compuesto luego de un seguimiento medio de 3.4 años y el estudio se terminó debido a la futilidad.
La terapia con pemafibrato se asoció con un aumento del 12.3% en el C-LDL y un aumento del 4.8% en los niveles de apo B, un hallazgos que probablemente contribuyeron a la falta de beneficio.
Para aclarar aún más la asociación del colesterol remanente elevado (medido como C-VLDL) y los triglicéridos con la mortalidad, se evaluó una cohorte contemporánea basada en la población de 87.192 individuos del estudio de Población General de Copenhague de 20 a 69 años en el momento basal.
En individuos con colesterol remanente ≥ 39 mmol/L en comparación con aquellos con niveles <19 mg/dL, se observó un mayor riesgo de muerte cardiovascular (HR 2.2, IC95%: 1.3-3.5), y de mortalidad por otras causas (H R2.1, IC95%: 1.4-3.3), sin diferencias en la mortalidad por cáncer (HR 1, IC95%: 0.7-1.3).
Un colesterol remanente de ≥ 39 mg/dL, presente en el 22% de la población y triglicéridos plasmáticos ≥ 77 mg/dL, presentes en el 28% de la población, se asociaron con un aumento del doble en la mortalidad por ECV y otras causas, pero no por cáncer. Por lo tanto, se planteó la posibilidad de que el llamado colesterol remanente (C-VLDL) sea más aterogénico que el C-LDL.
3. Reducción de Lp (a)
Se ha desarrollado un inhibidor de molécula pequeña de la formación de Lp (a) como una posible opción oral. Muvalaplin, un medicamento que se une a apo (a) y previene la unión entre apo (a) y apo B-100, fue evaluado en un estudio de fase 1 con diseño paralelo y doble ciego en el que participaron 114 sujetos sanos. De ellos, 55 tenían una edad media de 29 años y una mediana basal de Lp (a) de 10.3 mg/dL, y fueron asignados a una dosis única ascendente y 59 tenían una edad media de 32 años y una Lp (a) basal de 58.3 mg/dL se asignaron a un estudio de dosis múltiples ascendentes vs. placebo.
El rango de dosificación fue de 1 a 800 mg diarios.
En el grupo de dosis múltiples ascendentes, la reducción controlada por placebo en Lp (a) en los días 14 y 15 utilizando una dosis de ≥ 100 mg, fue del 62-65%, volviendo a los niveles basales para el día 43 en la dosis diaria de 100 mg.
Las dosis de 300 mg y superiores se asociaron con un retorno de los niveles de Lp (a) a la línea de base para el día 64 .
No hubo cambios en los niveles de otros lípidos o lipoproteínas, apoB-100 o plasminógeno, y el medicamento fue bien tolerado.
Se necesitan estudios adicionales en individuos con o en mayor riesgo de ECV para evaluar aún más la seguridad, eficacia y utilizad clínica de este agente.
4. Inflamación
Se ha demostrado que la administración de terapia antiinflamatoria con colchicina está asociada con un menor riesgo de ECV cuando se administra dentro de los 30 días de un IAM.
Por lo tanto, una pregunta relevante es la importancia relativa de la reducción de lipoproteínas aterogénicas en comparación con la inflamación.
Un análisis colaborativo de 31.245 pacientes tratados con estatinas con ECV clínica o de alto riego de ECA de tres ensayos clínicos que evaluaron terapias para la reducción de triglicéridos (STRENGTH, REDUCE-IT y PROMINENT) evaluó cuartiles de aumento de PCR us al inicio y cuartiles de aumento de C-LDL como predictores del riesgo ajustado multivariable de MACE, muerte cardiovascular y por cualquier causa.
Los cuartiles más altos frente a los mas bajos de PCRus estuvieron significativamente relacionados con la mortalidad cardiovascular y por cualquier causa, mientras que el C-LDL no estuvo relacionado con incidentes de MACE y tuvo una asociación menos fuerte con la muerte cardiovascular y por cualquier causa.
Estos datos respaldan el valor de obtener una medición inicial de PCRus como predictor de riesgo en pacientes de alto riesgo tratados con estatinas con hipertrigliceridemia y un papel potencial tratamientos dirigidos tanto a las lipoproteínas aterogénicas como a la inflamación.
