Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1 RA) han cobrado protagonismo en la terapéutica cardiovascular, especialmente tras demostrar beneficios en calidad de vida y reducción de eventos en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp). Sin embargo, su efecto en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr) ha sido más incierto. Estudios previos incluso sugirieron posibles efectos adversos en esta población.
En este contexto, un reciente metaanálisis llevado a cabo por João Sérgio Neves y cols. y publicado en JACC: Heart Failure abordó esta cuestión con rigor metodológico, siguiendo las directrices PRISMA. La revisión incluyó ensayos clínicos aleatorizados publicados hasta diciembre de 2024 que evaluaban el impacto de GLP-1 RA según el fenotipo de IC. De los 39 estudios identificados, 7 cumplieron los criterios de inclusión: FIGHT (exclusivamente en ICFEr), EXSCEL, SELECT, FLOW, STEP-HFpEF, STEP-HFpEF DM y SUMMIT (estos últimos tres exclusivamente en ICFEp). Además, se incorporaron datos del estudio no publicado HARMONY, disponibles a través de Vivli.
El análisis integró datos de 2.559 pacientes con ICFEr procedentes de cinco ensayos. Las definiciones de ICFEr y los criterios de inclusion variaron entre estudios: en FIGHT se incluyeron pacientes con FEVI ≤40 % y hospitalización reciente por IC; en EXSCEL, pacientes con FEVI <40 % por ecocardiograma; en HARMONY, se clasificó como ICFEr a quienes presentaban disfunción ventricular “moderada” o “severa” según el investigador; y en SELECT y FLOW, los investigadores determinaron el fenotipo (ICFEr, ICFEp o no clasificado). Como análisis de sensibilidad, se evaluaron también los desenlaces en participantes con FEVI <40 %.
El desenlace primario fue el tiempo hasta el primer evento de empeoramiento de IC (hospitalización o visita urgente por IC) en pacientes con ICFEr. Los desenlaces secundarios incluyeron el compuesto de empeoramiento de IC o muerte cardiovascular, muerte cardiovascular, muerte por cualquier causa y eventos cardiovasculares ateroscleróticos mayores (MACE). También se analizó si el fenotipo de IC modificaba los efectos del tratamiento.
En cuanto a las características de los estudios, la duración del tratamiento fue de 26 semanas en FIGHT, 167 semanas en EXSCEL, 182 semanas en SELECT, 177 semanas en FLOW y 78 semanas en HARMONY. La gravedad funcional fue mayor en FIGHT, donde el 70 % de los pacientes presentaban clase funcional NYHA III/IV. En EXSCEL y HARMONY estas proporciones fueron del 15 % y 13 %, respectivamente. SELECT y FLOW excluyeron participantes con clase funcional IV; entre los pacientes con IC, solo el 9 % (en SELECT) y el 11 % (en FLOW) presentaban clase III.
El tratamiento con GLP-1 RA, en comparación con placebo, se asoció con un mayor riesgo de eventos de empeoramiento de IC en pacientes con ICFEr (HR: 1,23; IC 95 %: 1,00–1,51; p = 0,046).
Este hallazgo fue consistente en el análisis de sensibilidad que consideró pacientes con FEVI <40 %.
Además, el fenotipo de IC modificó significativamente los efectos del tratamiento sobre el empeoramiento de IC (p de interacción = 0,001) y sobre el compuesto de empeoramiento de IC o muerte cardiovascular (p de interacción = 0,053), con reducción de riesgo en ICFEp pero no en ICFEr.
En cambio, los efectos sobre MACE, muerte cardiovascular y mortalidad por cualquier causa no se modificaron según el fenotipo (p de interacción > 0,10).
La inspección visual del funnel plot y la prueba de Egger (p = 0,95) para el desenlace de empeoramiento de IC no mostraron evidencia de sesgo de publicación. Estos resultados sugieren que los efectos opuestos de los GLP-1 RA en los distintos fenotipos podrían explicar el efecto neutro observado en análisis globales previos.
¿Por qué esta diferencia fenotípica?
Aunque semaglutida ha mostrado beneficios en ICFEp, datos del ensayo SUSTAIN-6 (DM2 con enfermedad cardiovascular aterosclerótica o enfermedad renal crónica) indicaron un HR de 1,11 (IC 95 %: 0,77–1,61) para hospitalización por IC con semaglutida frente a placebo, sin beneficio claro en este desenlace pese a una reducción significativa en MACE (HR: 0,74; IC 95 %: 0,58–0,95). En un metaanálisis previo en pacientes con DM2, los GLP-1 RA redujeron el riesgo de hospitalización por IC en pacientes sin antecedentes de IC, mientras que el efecto fue neutro en aquellos con IC preexistente.
El metaanálisis actual aporta evidencia adicional, sugiriendo que los efectos divergentes de los GLP-1 RA en los fenotipos de IC (reducción de riesgo en ICFEp, posible incremento en ICFEr) podrían explicarse por una interacción cualitativa. Análisis post hoc de FIGHT y EXSCEL apuntan que el riesgo en ICFEr podría ser mayor en pacientes con clase funcional NYHA III/IV, lo que resalta la necesidad de una selección clínica cuidadosa.
Posibles mecanismos fisiopatológicos
No están del todo esclarecidos. Se han propuesto como factores contribuyentes un incremento en la frecuencia cardíaca y en los niveles intracelulares de monofosfato cíclico de adenosina (AMPc), que podrían ejercer efectos deletéreos en un miocardio ya comprometido por disfunción sistólica.
Limitaciones del estudio
Este metaanálisis presenta algunas limitaciones relevantes. Se observa una amplia variabilidad en la gravedad de la IC entre los ensayos incluidos, diferencias en las definiciones de eventos y posibles errores en la clasificación fenotípica. Además, los resultados sobre empeoramiento de IC no consideraron el riesgo competitivo de muerte, salvo en el estudio EXSCEL, donde dicho análisis demostró resultados consistentes tras el ajuste.
¿Qué nos deja este estudio?
Este metaanálisis evidencia que los GLP-1 RA no tienen un efecto uniforme en la insuficiencia cardíaca. Mientras parecen ser beneficiosos en ICFEp, los datos actuales sugieren precaución en ICFEr, particularmente en pacientes con mayor deterioro funcional.
Se requieren ensayos aleatorizados específicos para definir con precisión la seguridad y eficacia de estos agentes en la población con ICFEr.
Comentario final: En una era donde los GLP-1 RA se perfilan como herramientas clave en el arsenal terapéutico cardiovascular y metabólico, este análisis subraya la importancia de personalizar el tratamiento según el fenotipo de IC. El entusiasmo debe ir acompañado de evidencia robusta y juicio clínico cauteloso.
