Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) se han consolidado como una herramienta terapéutica fundamental en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Más allá de su capacidad para reducir los niveles de glucosa, ofrecen beneficios adicionales relevantes, como la pérdida de peso y la protección cardiovascular. En los últimos años, su uso ha aumentado de forma sostenida, aunque la mayoría de estos fármacos se administra por vía subcutánea, lo cual representa una barrera para muchos pacientes que prefieren formulaciones orales.
Actualmente, el único agonista GLP-1 disponible en forma oral es la semaglutida, un péptido coformulado con un potenciador de absorción. Su administración requiere restricciones estrictas en relación con el momento de la ingesta de alimentos y la cantidad de agua, a fin de alcanzar concentraciones terapéuticas. En este contexto, los agonistas no peptídicos del receptor GLP-1, de molécula pequeña, abren una nueva posibilidad terapéutica al ofrecer mayor biodisponibilidad oral, sin restricciones dietarias y con una administración más simple.
Orforglipron es un agonista no peptídico del receptor del péptido similar al GLP-1 que se administra por vía oral.
Estudios preclínicos y ensayos clínicos iniciales demostraron que orforglipron tiene una biodisponibilidad oral de hasta el 40% y un perfil farmacocinético dosis-dependiente, con una vida media de entre 25 y 68 horas, características que respaldan su administración una vez al día. A diferencia de otras formulaciones, orforglipron puede administrarse sin restricciones respecto a la ingesta de alimentos o líquidos, ya que el estado posprandial no afecta significativamente su farmacocinética.
En un estudio de fase 2 de 26 semanas, orforglipron demostró reducciones clínicamente significativas en los niveles de hemoglobina glicosilada y en el peso corporal, superiores a las observadas con placebo y con dulaglutida administrada una vez por semana a una dosis de 1,5 mg. El perfil de seguridad fue coherente con el de la clase de agonistas del receptor GLP-1.
El estudio ACHIEVE-1 fue un ensayo de fase 3, doble ciego y controlado con placebo, que evaluó la eficacia y seguridad de orforglipron como monoterapia en adultos con diabetes tipo 2 y control glucémico inadecuado con dieta y ejercicio.
Los participantes eran elegibles para el estudio si tenían al menos 18 años de edad, presentaban diabetes tipo 2 mal controlada únicamente con dieta y ejercicio, y no habían recibido ningún otro medicamento hipoglucemiante oral o inyectable en los 3 meses previos a su inclusión en el estudio. Ninguno de los participantes había recibido previamente tratamiento con insulina, tenían un nivel de hemoglobina glicosilada de al menos 7,0 % pero no superior al 9,5 %, un índice de masa corporal (IMC) de al menos 23 y un peso corporal estable (variación dentro del 5 %) durante los 3 meses previos al período de selección.
Un total de 559 participantes fueron aleatorizados en una proporción 1:1:1:1 para recibir orforglipron en dosis de 3 mg, 12 mg o 36 mg, o placebo, una vez al día durante 40 semanas.
El objetivo primario fue el cambio en los niveles de HbA1c desde el inicio hasta la semana 40. Un objetivo secundario clave fue el cambio porcentual en el peso corporal desde el inicio hasta la semana 40.
Al inicio, el valor medio de HbA1c fue de 8,0%.
A la semana 40, las reducciones medias estimadas fueron de −1,24 puntos porcentuales con la dosis de 3 mg, −1,47 con la de 12 mg y −1,48 con la de 36 mg, frente a una reducción de −0,41 con placebo.
Las tres dosis de orforglipron fueron significativamente superiores al placebo en cuanto al objetivo primario, con diferencias medias de −0,83, −1,06 y −1,07 puntos porcentuales, respectivamente, todas con valores de P menores a 0,001. Los niveles medios de HbA1c con orforglipron se situaron entre 6,5% y 6,7% al final del estudio.
En cuanto al peso corporal, el cambio porcentual desde el inicio hasta la semana 40 fue de −4,5% con la dosis de 3 mg, −5,8% con la de 12 mg y −7,6% con la de 36 mg, mientras que el grupo placebo experimentó una reducción de −1,7%. Los eventos adversos más frecuentes fueron gastrointestinales leves a moderados, predominantemente durante la fase de escalada de dosis. No se registraron episodios de hipoglucemia severa. La suspensión permanente del tratamiento por efectos adversos se observó en un rango de 4,4% a 7,8% entre los grupos que recibieron orforglipron, comparado con el 1,4% en el grupo placebo.
¿Qué nos deja este estudio?
En adultos con diabetes tipo 2 temprana, orforglipron redujo de manera significativa los niveles de hemoglobina glucosilada durante un período de 40 semanas. Sus efectos sobre el peso corporal, su administración oral sin restricciones, y su perfil de seguridad lo posicionan como una opción terapéutica innovadora y potencialmente transformadora en el abordaje de esta enfermedad crónica.
