La PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin tipo 9) es un regulador central del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y, en consecuencia, de los niveles plasmáticos de colesterol LDL (C-LDL). El desarrollo de los inhibidores de PCSK9 ha representado un avance significativo en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular, al permitir una reducción potente y sostenida del C-LDL cuando se utilizan en combinación con estatinas y otros agentes hipolipemiantes orales. En los ensayos clínicos de fase 3, los anticuerpos monoclonales dirigidos contra PCSK9 demostraron una reducción de los eventos cardiovasculares en pacientes en prevención secundaria que recibían tratamiento óptimo con estatinas.
Sin embargo, el beneficio clínico de los inhibidores de PCSK9 sobre los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) no es uniforme y se encuentra modulado por los niveles basales de lipoproteína(a) [Lp(a)], de modo que concentraciones elevadas de Lp(a) se asocian tanto con un mayor beneficio relativo como absoluto del tratamiento.
Evidencia reciente ha demostrado que, a concentraciones equimolares, las partículas de Lp(a) son aproximadamente seis veces más aterogénicas que las partículas de LDL. Este hallazgo subraya el papel sustancial de la Lp(a) como determinante independiente del riesgo cardiovascular. Dado que tanto LDL como Lp(a) comparten la apolipoproteína B-100, estos datos sugieren que la mayor aterogenicidad de la Lp(a) no está explicada únicamente por la apoB, sino por otros componentes estructurales y funcionales.
Entre las distintas lipoproteínas circulantes, la Lp(a) constituye el principal transportador plasmático de fosfolípidos oxidados (OxPL). Numerosos estudios han identificado que una parte relevante del riesgo cardiovascular atribuido a la Lp(a) está mediado por su contenido de OxPL, los cuales poseen propiedades proinflamatorias, proaterogénicas y potencialmente protrombóticas.
En este contexto, el presente análisis del ensayo ODYSSEY OUTCOMES tuvo como objetivos:
- Evaluar el efecto del inhibidor de PCSK9alirocumab sobre los niveles de fosfolípidos oxidados unidos a la apolipoproteína B-100 (OxPL-apoB).
- Analizar la relación entre los niveles de OxPL-apoB y la ocurrencia de MACE en los grupos placebo y alirocumab.
- Explorar la interacción entre OxPL-apoB y Lp(a) en relación con el riesgo de MACE.
Se midieron los niveles deOxPL-apoB y Lp(a) en 630 participantes antes de la aleatorización y en 5.185 participantes a los 4 meses de la asignación a alirocumab o placebo.
El seguimiento tuvo una mediana de 2,9 años. La mediana de edad de la población fue de 58 años, y el 23,9% de los participantes eran mujeres.
Alirocumab logró una reducción significativa, ajustada por placebo, de la mediana de OxPL-apoB en un 13,0% y de Lp(a) en un 26,2% (en ambos casos, P<0,0001).
En el grupo placebo, la duplicación de los niveles basales de OxPL-apoB se asoció con un mayor riesgo de MACE, con un hazard ratio de 1,081 (IC 95%: 1,026–1,139; P=0,0034). No obstante, al incorporar la Lp(a) al modelo multivariado, esta asociación perdió significación estadística.
En el grupo tratado con alirocumab, ni los niveles de OxPL-apoB ni los de Lp(a) se asociaron de manera significativa con la ocurrencia de MACE.
Se identificó una interacción significativa de tres vías entre OxPL-apoB continuo (log₂), Lp(a) estratificada según la mediana y el grupo de tratamiento (P_interacción=0,0023). En el grupo placebo, el aumento de OxPL-apoB se asoció con un mayor riesgo de MACE solo cuando los niveles de Lp(a) se encontraban por debajo de la mediana, pero no cuando eran superiores. En contraste, en el grupo alirocumab, OxPL-apoB no se relacionó con el riesgo de MACE independientemente de la concentración de Lp(a).
¿Qué nos deja este estudio?
En pacientes con síndrome coronario agudo reciente que reciben tratamiento óptimo con estatinas, los niveles elevados de OxPL-apoB se asocian con un mayor riesgo de MACE. Esta relación se ve abolida con el tratamiento con alirocumab, lo que sugiere que la inhibición de PCSK9 modula no solo el LDL-C y la Lp(a), sino también el componente inflamatorio asociado a los fosfolípidos oxidados.
Además, la interacción observada entre OxPL-apoB y Lp(a) en el grupo placebo indica que OxPL-apoB actúa como predictor independiente de eventos cardiovasculares cuando los niveles de Lp(a) son relativamente bajos, aportando nueva información sobre los mecanismos que subyacen al riesgo residual en este escenario clínico.
