El esqueleto tiene múltiples funciones en el organismo, algunas más estudiadas que otras y entre la menos conocida es su papel como órgano endocrino y la secreción de varios factores humorales de acción sistémica, incluidos el factor 23 del crecimiento del fibroblasto (FGF23), osteocalcina, esclerostina y lipocalina 2, que sirven de vía de comunicación con otros órganos o funciones, en particular con la homeostasis de la glucosa y el desarrollo de complicaciones en la diabetes tipo 2 (DM2) 1.
Estos nuevos datos han llevado a redimensionar al hueso, no como una estructura de sostén, sino más bien como un órgano endocrino por los múltiples roles que juega la osteocalcina que ha pasado de ser un marcador óseo a ser considerada una hormona por sus múltiples acciones 2.
Es bien conocido que la diabetes tipo 1 (DM1) puede asociarse a una reducción en el pico de densidad mineral ósea (DMO), con las consecuencias que ello conlleva para las fracturas en edades más avanzadas. En la DM2 se ha descrito una DMO mayor de la esperada, a diferencia de la reducción de la DMO en la DM1, especialmente asociada a la aparición de complicaciones crónicas.
Debido a que la DMO no es responsable por completo del mayor riesgo de fracturas en la DM2, este se ha atribuido a defectos cualitativos en el hueso.
Factores esqueléticos (anormalidades celulares, interacciones de la matriz, cambios vasculares e inmunes) y extraesqueléticos (como el control glucémico, duración de la diabetes, mala adaptación del binomio musculoesquelético a la hiperglucemia crónica, complicaciones vasculares, caídas) también son parte de este escenario y una de las razones del por qué la exacta fisiopatología de la fragilidad ósea en la diabetes permanece esquiva.
Nuevas investigaciones han cambiado el concepto de la salud ósea, siendo que la DM2 se caracterizaría por mayor afectación de la calidad ósea frente a la DMO reducida, que jugaría un papel secundario 3.
La revisión sistemática de Ferron y Lacombre 4 mostró que los niveles séricos de osteocalcina descarboxilada o total se correlacionaban negativamente con la glucosa sanguínea, la resistencia a la insulina, la obesidad o marcadores del síndrome metabólico.
La osteocalcina afecta el metabolismo de la glucosa por vía de varias funciones endocrinas y es producida en los osteoblastos por vía de la señalización de un receptor de insulina. La forma activa de la osteocalcina es la conocida como subcarboxilada y actúa sobre las células beta del páncreas, tejido adiposo, testículos, intestino, músculo esquelético y cerebro 1.
La osteocalcina regularía el metabolismo energético aumentando la secreción de insulina y favoreciendo la proliferación de células beta del páncreas. En el tejido adiposo incrementaría la producción de adiponectina; sobre el músculo esquelético actuaría favoreciendo la absorción y catabolismo de glucosa y ácidos grasos libres (AGL) por las miofibrillas. La función reproductiva masculina estaría regulada mediante el estímulo a las células de Leydig para sintetizar testosterona. Con respecto al desarrollo cerebral y la cognición, la osteocalcina aumentaría la síntesis de neurotransmisores monoaminados (serotonina, dopamina y noradrenalina) y disminuiría el neurotransmisor inhibidor ácido gamma-aminobutírico (GABA) 2.
Estudios en especímenes clínicos de DM2 han revelado un incremento en la mineralización y en las concentraciones de productos finales avanzados de la glicación (AGE por sus siglas en inglés) y una estrecha relación entre el rendimiento mecánico y la composición ósea 5. Específicamente, en el tejido esponjoso femoral, la rigidez compresiva y fortaleza aumentan con el contenido mineral, pero sus propiedades disminuyen con la concentración de AGE. Además, el índice de resistencia cortical es más bajo en los pacientes con DM2 que controles normoglucémicos pareados por edad y esta resistencia disminuye con el empeoramiento del control glucémico. Estudios recientes en pacientes con DM1 e historia de fracturas previas por fragilidad ósea encuentran un mayor contenido mineral y concentración de AGE en el hueso trabecular ilíaco y en el sacro. Estos hallazgos también se han informado en muestras de tejido óseo obtenido de pacientes con DM2, lo cual es compatible con reducción del remodelado óseo.
El conocimiento actual sobre el bajo recambio óseo en la diabetes sugiere que los osteoanabólicos es una de las terapias más promisorias. Sin embargo, el manejo clínico es eminentemente empírico y se requiere de estudios clínicos, así como de biomarcadores para identificar y tratar los pacientes con diabetes y alto riesgo de fractura, a sabiendas que tanto la hipoglucemia como la hiperglucemia están asociadas con un mayor riesgo de caídas y fracturas 3. Un aspecto importante para tener en cuenta son las noveles tecnología de imagen en detectar alteraciones estructurales de los huesos visto que la absorciometría por energía dual con rayos X (DXA) y la estimación del riesgo de fractura por FRAX (por fracture risk assessment tool) ya que lo subestiman.
El caso de la osteoartritis (OA) también merece mayor atención debido a que esta afección es la enfermedad degenerativa articular más prevalente que conduce a la destrucción de la articulación con el consecuente cuadro doloroso y rigidez articular. Se conoce que existe un vínculo potencial entre la DM2 y el empeoramiento de los síntomas y severidad de la OA. Al parecer, el microambiente intracelular en los pacientes con DM2 muestra destrucción articular acelerada e incremento de la inflamación en cada elemento anatómico de la articulación, esto es hueso, tendones, ligamentos, cartílagos y sinovia. Adicionalmente, las propiedades biomecánicas de estas estructuras están más severamente dañadas en los pacientes con DM2 y OA en comparación con pacientes sin DM2, sugiriendo que esta afección juega un papel importante en la historia natural de la afectación articular siendo que los AGE son la clave en acelerar dicho daño articular 6 .
Si bien son indispensable mayores evidencias para dilucidar los mecanismos reguladores por medio de los cuales actuaría la osteocalcina, los resultados en estudios experimentales son alentadores y establecen la importancia de este novedoso integrante molecular en la regulación del metabolismo de la glucosa y la masa grasa, el músculo y el ejercicio, la fertilidad masculina y el desarrollo cerebral y la cognición. Establecer, con exactitud, su rol dentro de estos procesos interrelacionados en los seres humanos abriría la posibilidad de utilizarla en el tratamiento de enfermedades cardiometabólicas o de sus complicaciones.
Referencias
1.- Takashi Y, Kawanami D. The Role of Bone-Derived Hormones in Glucose Metabolism, Diabetic Kidney Disease, and Cardiovascular Disorders. Int J Mol Sci. 2022 Feb 21;23(4):2376. doi: 10.3390/ijms23042376.
2.- Bonanno MS, Rey Saravia M, Seijo M, Zeni SN. Rol de la osteocalcina más allá del hueso. Actual Osteol 2019;15(2):78-93.
3.- Hofbauer LC, Busse B, Eastell R, Ferrari S, Frost M, Müller R, et al. Bone fragility in diabetes: novel concepts and clinical implications. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Mar;10(3):207-220. doi: 10.1016/S2213-8587(21)00347-8.
4.- Ferron M, Lacombe J. Regulation of energy metabolism by the skeleton: osteocalcin and beyond. Arch Biochem Biophys. 2014;561:137-46.
5.- Lekkala S, Taylor EA, Hunt HB, Donnelly E. Effects of Diabetes on Bone Material Properties. Curr Osteoporos Rep. 2019 Dec;17(6):455-464. doi: 10.1007/s11914-019-00538-6.
6.- Chowdhury T, Bellamkonda A, Gousy N, Deb Roy P. The Association Between Diabetes Mellitus and Osteoarthritis: Does Diabetes Mellitus Play a Role in the Severity of Pain in Osteoarthritis? Cureus. 2022 Jan 20;14(1):e21449. doi: 10.7759/cureus.21449.
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