La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) es un síndrome clínico de alta morbimortalidad para el cual las terapias modificadoras de la enfermedad siguen siendo limitadas. En este contexto, una proporción de pacientes evoluciona hacia hipertensión pulmonar asociada a HFpEF (grupo 2 de la OMS), definida por una presión media de arteria pulmonar >20 mmHg y una presión de enclavamiento >15 mmHg.
Dentro de este espectro, se reconocen dos fenotipos: la hipertensión pulmonar poscapilar aislada y la forma combinada pos- y precapilar (CpcPH), caracterizada por un aumento de la resistencia vascular pulmonar (>2 Wood units). Esta última representa un fenotipo más avanzado y de peor pronóstico.
La fisiopatología de la CpcPH-HFpEF es compleja y refleja no solo el aumento de presiones del lado izquierdo, sino también un remodelado vascular pulmonar progresivo, con fibrosis, inflamación, disfunción endotelial y engrosamiento de la pared vascular, lo que conduce a aumento de la resistencia vascular pulmonar, deterioro del acoplamiento ventrículo derecho–arteria pulmonar y eventual disfunción del ventrículo derecho. Este proceso contribuye a la reducción de la capacidad funcional y al aumento de hospitalizaciones y mortalidad.
Hasta la fecha, no existen terapias farmacológicas específicas recomendadas para esta entidad. Las estrategias vasodilatadoras eficaces en hipertensión arterial pulmonar han fracasado en HFpEF e incluso han mostrado señales de daño, como retención hídrica. Asimismo, las terapias estándar de HFpEF no han demostrado beneficio específico en este subgrupo.
Sotatercept, un inhibidor de la señalización de activina, representa una estrategia innovadora no vasodilatadora, aprobada recientemente para hipertensión arterial pulmonar. A nivel preclínico, ha demostrado reducir el remodelado vascular pulmonar y mejorar la función ventricular. En este contexto, el estudio CADENCE constituye la primera evaluación clínica de sotatercept en pacientes con CpcPH asociada a HFpEF.
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El estudio CADENCE fue un ensayo fase 2, multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo.
Se incluyeron pacientes adultos con hipertensión pulmonar combinada pos- y precapilar asociada a HFpEF, confirmada hemodinámicamente.
Los participantes fueron asignados a recibir sotatercept en dosis de 0,3 mg/kg o 0,7 mg/kg, o placebo, administrado cada 3 semanas.
El objetivo primario fue el cambio en la resistencia vascular pulmonar (PVR) a las 24 semanas. Los cambios ajustados frente a placebo se estimaron mediante el método de Hodges–Lehmann.
Un total de 164 pacientes fueron aleatorizados en tres grupos:
- 54 pacientes a sotatercept 0,3 mg/kg
- 55 pacientes a sotatercept 0,7 mg/kg
- 55 pacientes a placebo
La resistencia vascular pulmonar basal mediana fue de 5,2 Wood units (rango intercuartílico 4,0–6,9).
A las 24 semanas, el cambio mediano en PVR fue:
- −0,67 Wood units en el grupo sotatercept 0,3 mg/kg
- −0,33 Wood units en el grupo sotatercept 0,7 mg/kg
- +0,26 Wood units en el grupo placebo
Los cambios ajustados frente a placebo (Hodges–Lehmann) fueron:
- −1,02 Wood units (IC 95%: −1,81 a −0,23; p=0,004) para 0,3 mg/kg
- −0,75 Wood units (IC 95%: −1,52 a 0,03; p=0,024) para 0,7 mg/kg
Además, se observaron mejoras hemodinámicas adicionales:
- Reducción de la presión media de arteria pulmonar:
- −9,19 mmHg (IC 95%: −13,00 a −5,38) con 0,3 mg/kg
- −9,22 mmHg (IC 95%: −12,97 a −5,46) con 0,7 mg/kg
- Reducción de la presión de enclavamiento pulmonar:
- −3,04 mmHg (IC 95%: −5,77 a −0,32) con 0,3 mg/kg
- −2,53 mmHg (IC 95%: −5,33 a 0,28) con 0,7 mg/kg
En términos funcionales, la distancia recorrida en la prueba de caminata de 6 minutos mostró:
- +20,3 metros (IC 95%: 1,5 a 39,1) con 0,3 mg/kg
- +5,8 metros (IC 95%: −17,3 a 28,9) con 0,7 mg/kg
Los eventos adversos más frecuentes asociados a sotatercept fueron el aumento de hemoglobina y la diarrea.
¿Qué nos deja este estudio?
En pacientes con hipertensión pulmonar combinada pos- y precapilar asociada a HFpEF, el tratamiento con sotatercept se asoció con mejoras significativas en la resistencia vascular pulmonar y en otros parámetros hemodinámicos, aportando una prueba de concepto de que la modulación de la señalización de activina puede impactar tanto en el componente vascular pulmonar como en la función cardíaca.
Estos hallazgos posicionan a sotatercept como una estrategia terapéutica innovadora en un fenotipo de alta complejidad y sin opciones terapéuticas efectivas, abriendo una nueva vía más allá de la vasodilatación tradicional.
Los resultados fueron publicados simultáneamente en Circulation.
