La activación del sistema renina–angiotensina–aldosterona (SRAA) continúa siendo uno de los pilares fisiopatológicos centrales en el desarrollo y la progresión de la hipertensión arterial. Dentro de esta cascada, la producción de angiotensinógeno a nivel hepático representa el paso limitante en la generación de angiotensina II, posicionándose como un objetivo terapéutico particularmente atractivo. A diferencia de las estrategias convencionales —como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o los bloqueantes del receptor de angiotensina—, que actúan en etapas posteriores del sistema, la inhibición de la síntesis de angiotensinógeno permite intervenir de manera más proximal en la activación del SRAA.
En este contexto, las terapias basadas en oligonucleótidos antisentido han emergido como una alternativa innovadora, con el potencial de modular de forma sostenida la expresión génica hepática. Tonlamarsen es un oligonucleótido antisentido en investigación, diseñado específicamente para inhibir la síntesis hepática de angiotensinógeno. Sin embargo, hasta el momento, la evidencia clínica respecto a su eficacia y seguridad en pacientes con hipertensión arterial no controlada era limitada.
Durante el primer día del Congreso ACC 2026 se presentaron los resultados del ensayo KARDINAL, un estudio fase 2, aleatorizado y controlado con placebo, que fue diseñado para evaluar estos aspectos en una población de pacientes con hipertensión no controlada. Se incluyeron adultos con presión arterial sistólica en consultorio mayor a 135 mmHg, a pesar de recibir entre 2 y 5 fármacos antihipertensivos.
El protocolo contempló un diseño en tres etapas: un período inicial de 4 semanas con placebo (placebo lead-in), seguido de una fase activa de 4 semanas con una única dosis de tonlamarsen (active run-in), y posteriormente una aleatorización a recibir cuatro dosis adicionales mensuales de tonlamarsen 90 mg por vía subcutánea o placebo durante 16 semanas.
Los objetivos coprimarios fueron evaluar las diferencias entre grupos en el cambio desde el valor basal hasta la semana 20 en los niveles plasmáticos de angiotensinógeno y en la presión arterial sistólica en consultorio.
En total, 279 participantes completaron la fase de placebo lead-in, 206 recibieron 90 mg de tonlamarsen durante la fase activa de run-in, y 198 fueron finalmente aleatorizados. La presión arterial promedio entre los participantes aleatorizados fue de 147/90 mmHg antes del lead-in y de 147/89 mmHg tras este período, sin cambios significativos. Luego de la administración inicial de tonlamarsen durante el run-in activo, la presión arterial promedio descendió a 140/87 mmHg.
A las 20 semanas de la primera dosis de tonlamarsen, los cambios porcentuales medios ajustados (least squares mean) en los niveles plasmáticos de angiotensinógeno fueron de -23,0% (intervalo de confianza [IC] del 95%: -27,8 a -18,2) en el grupo que recibió una única dosis de tonlamarsen seguida de placebo, y de -67,2% (IC 95%: -71,9 a -62,4) en el grupo tratado con administración mensual de tonlamarsen. Esto se tradujo en una diferencia media ajustada de -44,1% (IC 97,5%: -51,9 a -36,4; p<0,0001), evidenciando una reducción significativamente mayor del angiotensinógeno con el esquema de administración mensual.
En cuanto a la presión arterial sistólica en consultorio, los cambios medios ajustados fueron de -6,7 mmHg (IC 95%: -9,8 a -3,5) en el grupo que recibió una única dosis de tonlamarsen seguida de placebo, y de -6,7 mmHg (IC 95%: -9,8 a -3,6) en el grupo con administración mensual, sin diferencias significativas entre ambos (diferencia media ajustada: -0,1 mmHg; IC 95%: -4,5 a 4,4; p=0,97).
En términos de seguridad, los eventos adversos serios fueron infrecuentes y se observaron con una incidencia similar entre los grupos de tratamiento.
¿Qué nos deja este estudio?
En pacientes con hipertensión no controlada, la administración mensual de tonlamarsen logró una reducción significativamente mayor de los niveles plasmáticos de angiotensinógeno en comparación con una única dosis, aunque este efecto no se tradujo en una reducción adicional de la presión arterial.
Los resultados fueron publicados simultáneamente en JACC.
