La proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP, por sus siglas en inglés) desempeña un papel central en el metabolismo de los lípidos y ha sido un objetivo terapéutico relevante en el manejo de la dislipidemia. Los inhibidores de CETP han demostrado aumentar los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y reducir lípidos y lipoproteínas aterogénicas, como el colesterol LDL (C-LDL), la apolipoproteína B (ApoB) y la lipoproteína(a) [Lp(a)]. Sin embargo, traducir estas modificaciones lipídicas en beneficios cardiovasculares clínicamente significativos ha resultado desafiante.
Ensayos previos con inhibidores de CETP como torcetrapib, dalcetrapib y evacetrapib mostraron limitaciones importantes, incluyendo toxicidad fuera de objetivo o futilidad clínica, lo que impidió su avance hacia la práctica clínica. El único inhibidor que demostró reducir el riesgo cardiovascular, anacetrapib, no obtuvo aprobación regulatoria debido a factores como su acumulación en tejido adiposo. Los estudios indicaron que su beneficio clínico se relacionaba con la reducción absoluta de lípidos aterogénicos, especialmente non-C-HDL, más que con el aumento de C-HDL, y que este efecto se mantenía más allá del período del ensayo aleatorizado. Además, estudios de aleatorización mendeliana respaldan la hipótesis de que la baja actividad de CETP está asociada con menor riesgo cardiovascular, a través de niveles más bajos de C-LDL y ApoB.
En este contexto, obicetrapib surge como un inhibidor de CETP altamente selectivo y potente, capaz de reducir C-LDL, ApoB y Lp(a), y aumentar C-HDL, incluso en pacientes que reciben terapia con estatinas de alta intensidad. Sus efectos hipolipemiantes se han confirmado tanto en monoterapia como en combinación con ezetimibe, permitiendo que un mayor porcentaje de pacientes de alto riesgo alcance los objetivos lipídicos. Estudios recientes han mostrado la persistencia de estos efectos durante hasta 12 meses en pacientes con hipercolesterolemia familiar o enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
El impacto clínico de obicetrapib sobre los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) aún no había sido establecido de manera definitiva.
Por ello, se realizó un análisis combinado de dos ensayos clínicos de fase 3, BROOKLYN y BROADWAY, que evaluaron los efectos de obicetrapib 10 mg/día frente a placebo durante 365 días en adultos con alto riesgo cardiovascular, con el objetivo de determinar la incidencia de MACE y la asociación entre los niveles lipídicos alcanzados durante el tratamiento y la ocurrencia de eventos cardiovasculares.
El ensayo BROOKLYN incluyó 354 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH) y C-LDL ≥70 mg/dL, todos en tratamiento con la máxima terapia hipolipemiante tolerada. Por su parte, BROADWAY reclutó 2,530 pacientes con HeFH o enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) y control lipídico subóptimo, definido como C-LDL ≥100 mg/dL o C-no HDL ≥130 mg/dL, o valores intermedios asociados a factores de riesgo, también bajo terapia hipolipemiante máxima tolerada. En ambos estudios, los pacientes fueron asignados aleatoriamente en proporción 2:1 a recibir obicetrapib 10 mg diarios o placebo por vía oral durante 365 días. Los criterios de exclusión incluyeron evento cardiovascular reciente (<3 meses), hipercolesterolemia familiar homocigota, hipertensión o diabetes no controladas, enfermedad hepática activa y antecedentes de malignidad. El objetivo primario fue el cambio porcentual de C-LDL desde el inicio hasta el día 84, mientras que los objetivos secundarios incluyeron cambios en C-LDL hasta el día 365, modificaciones en otros parámetros lipídicos y lipoproteicos, y el porcentaje de pacientes que alcanzaron metas lipídicas.
La cohorte combinada tuvo una edad media de 66 años, con 36% de mujeres, 82% con ECVA, 27% con HeFH y 35% con diabetes. Los niveles basales medianos fueron de C-LDL 92 mg/dL, C-HDL 48 mg/dL, ApoB 88 mg/dL, C-no HDL 116 mg/dL y Lp(a) 40.5 nmol/L.
El tratamiento con obicetrapib produjo reducciones significativas en C-LDL, con un descenso de 34.0 mg/dL frente a 4.0 mg/dL con placebo, equivalente a un 37.8% versus 4.6%, así como disminuciones en ApoB de 19.0 mg/dL frente a 3.0 mg/dL (−21.7% vs −3.6%), en C-no HDL de 36.0 mg/dL frente a 4.0 mg/dL (−32.4% vs −3.7%) y en Lp(a) de 9.8 nmol/L frente a 0 nmol/L (−32.5% vs 0%). De manera simultánea, se observó un aumento marcado de C-HDL de 68.0 mg/dL frente a 1.0 mg/dL con placebo (+140.0% vs +1.5%).
La tasa combinada de muerte por cardiopatía coronaria, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico o revascularización coronaria fue menor con obicetrapib, 3.9% frente a 5.0% con placebo (HR 0.77; IC95% 0.54–1.11; p = 0.16), con una reducción significativa del riesgo durante los segundos 6 meses de tratamiento (HR 0.60; IC95% 0.37–0.99; p = 0.04).
De manera similar, la tasa de muerte coronaria, infarto de miocardio o revascularización coronaria también fue menor con obicetrapib, 3.2% frente a 4.7% con placebo (HR 0.68; IC95% 0.46–1.00; p = 0.048), con reducción significativa en los segundos 6 meses (HR 0.45; IC95% 0.26–0.77; p = 0.003).
Los niveles alcanzados de C-LDL (p = 0.003), ApoB (p = 0.007), C-no HDL (p = 0.01), Lp(a) (p = 0.003) y C-HDL (p = 0.0001) se asociaron con la incidencia de eventos cardiovasculares.
¿Qué nos deja este estudio?
El tratamiento con obicetrapib se asoció con una reducción de los eventos coronarios, un efecto que se hizo evidente a partir de los 6 meses de tratamiento.
