La insuficiencia cardíaca (IC) es una entidad frecuente, cuya prevalencia está en aumento a nivel mundial y su presencia se asocia a una elevada morbimortalidad.
A lo largo de su evolución, la calidad de vida de estos pacientes se ve afectada y a menudo, requieren varias hospitalizaciones por descompensaciones que aumentan la mortalidad.1,2
Se estima que 1 de cada 6 pacientes con IC con fracción de eyección reducida (ICFEr) desarrollarán un empeoramiento de su IC en los siguientes 18 meses luego del diagnóstico, y este empeoramiento de la IC supone el 80% de las hospitalizaciones por IC.3,4
Las hospitalizaciones por IC son eventos que quisiéramos evitar, dado que no solo tienen implicancias para el paciente sino también para el sistema de salud.
Además de empeorar el pronóstico, a medida que la IC progresa, estas internaciones suelen ser cada vez más frecuentes, prolongadas y graves. Del mismo modo, el costo de la IC aumenta a medida que empeora la clase funcional (CF), siendo las hospitalizaciones el principal factor del costo total de la asistencia sanitaria. 5
A pesar del tratamiento médico disponible en la actualidad, el riesgo de eventos residuales en estos pacientes sigue siendo elevado, por lo que se necesitan nuevos agentes farmacológicos con el objetivo de reducir la carga de enfermedad que supone la IC.
Vericiguat, un nuevo integrante del arsenal terapéutico para la ICFEr
La fisiopatología de la ICFEr incluye la activación neurohormonal caracterizada por la estimulación de las vías deletéreas (sistema simpático y renina-angiotensina-aldosterona), y la supresión de las vías protectoras como aquellas dependientes del óxido nítrico (ON).
La vía del ON-guanilato ciclasa soluble (GCs), que genera guanosín monofosfato cíclico (GMPc), es esencial para el normal funcionamiento cardiaco y vascular. La GCs es el receptor intracelular de su ligando endógeno, el ON, el cual se genera en las células endoteliales ante estímulos fisiológicos, como las fuerzas de cizallamiento del flujo sanguíneo laminar, así como en el endocardio. El ON difunde a los tejidos vecinos como las células musculares vasculares o cardiacas y estimula la GCs para generar GMPc en ellas.
En la IC, esta vía del ON-GCs-GMPc se encuentra alterada debido al aumento de la inflamación, al estrés oxidativo y a la disfunción endotelial, lo que conduce a una menor biodisponibilidad de ON, así como una disminución de la actividad de su receptor, la GCs, lo que provoca deficiencia de GMPc y consecuentemente un deterioro de la función miocárdica, vascular y renal promoviendo una mayor progresión de la enfermedad. 6
A diferencia del enfoque terapéutico focalizado en antagonizar las vías neurohormonales contrarreguladoras característico de muchas otras terapias para la IC, el vericiguat es un fármaco oral que potencia la vía del GMPc, estimulando directamente la GCs a través de un sitio de unión independientemente del ON y sensibilizando la GCs al ON endógeno. Esto aumenta la disponibilidad de GMPc intracelular y produce así efectos beneficiosos, restableciendo la deficiencia relativa en la vía de señalización del ON-GCs-GMPc.
El aumento resultante del GMPc se traduce en una reducción del remodelado del VI, una mejora en la función miocárdica y vascular, además de un descenso de la fibrosis e inflamación. 7
Estudio VICTORIA
Los efectos de vericiguat en pacientes con IC crónica sintomática luego de un evento de empeoramiento de la IC fueron evaluados en el estudio VICTORIA. 8
Se trato de un estudio clínico en fase III, multicéntrico, doble ciego y controlado por placebo que incluyó pacientes con:
- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <45%,
- En CF II-IV de la New York Heart Association (NYHA) a pesar del tratamiento médico óptimo,
- Con una hospitalización reciente por IC en los últimos 6 meses, o requerimiento de diuréticos endovenosos en los últimos 3 meses y;
- Aumento de péptidos natriuréticos en los 30 días previos a la aleatorización (BNP ≥300 pg/mL; si fibrilación auricular (FA)≥ 500pg/mL y NT-proBNP ≥1000 pg/mL; si FA ≥1600 pg/mL).
Aquellos pacientes con TAS< 100 mmHg, clearence de creatinina (ClCr)<15 mL/min y bajo tratamiento con nitratos o inhibidores de la fosfodiesterasa fueron excluidos.
Los pacientes fueron aleatorizados a recibir vericiguat o placebo, con una dosis objetivo de 10 mg/día. El tratamiento fue iniciado con 2.5 mg/día, y a intervalos de 2 semanas se aumentaba la dosis a 5 mg/día y luego a 10 mg/día.
El punto final primario fue el compuesto de muerte cardiovascular o primera hospitalización por IC.
Se incluyeron un total de 5050 pacientes, de los cuales 2526 recibieron vericiguat y 2524 placebo.
Las características basales de la población reflejan un grupo de pacientes de alto riesgo.
La edad media era de 67.3 años, con un 24% de mujeres, una media de FEVI de 28.9% y con el 39.7% de los pacientes sintomáticos en CF III.
El 66.9% de los participantes había estado hospitalizado en los últimos 3 meses.
Al inicio del estudio, el 93% de los pacientes se encontraban tratados con betabloqueantes, el 73% con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II), el 70% con antagonistas del receptor de aldosterona, y el 15% con ARNI. De este modo, el 91% de los pacientes recibían 2 o más drogas, y el 60% 3 fármacos. Solo el 3% de los pacientes recibieron inhibidores del receptor SGLT2.
El 28% de los pacientes tenían un cardiodesfibrilador implantable (CDI), y el 15% un marcapasos definitivo.
A una mediana de seguimiento de 10.8 meses, el tratamiento con vericiguat se asoció con una reducción estadísticamente significativa del punto final primario (35.5% vs 38.5%, HR 0.90; IC95%: 0.82-0.98; p=0.02), sin diferencias en la mortalidad cardiovascular.
La diferencia relativa del 10% entre los grupos se tradujo en una reducción absoluta de la tasa del punto final compuesto de 4.2 por cada 100 pacientes-año. Basado en esta reducción del riesgo absoluto, el número necesario de pacientes a tratar con vericiguat durante 1 año para prevenir un evento primario es de aproximadamente 24 pacientes.
El beneficio del vericiguat fue independiente del tratamiento farmacológico para la IC, analizados los fármacos de manera aislados o combinados.
Además, el tratamiento con vericiguat, no se asoció con un deterioro de la función renal y la eficacia y seguridad fueron independientes del filtrado glomerular.
Un subanálisis que evaluó el impacto de los valores basales de NT-proBNP <8000 pg/mL tratados con vericiguat, comparado con placebo, demostró una reducción significativa del punto final primario (HR 0,85; IC95%: 0,76-0,95), incluida una reducción de la mortalidad cardiovascular (HR 0,84; IC95%: 0,71-0,99), mientras que los pacientes con valores basales de NT-proBNP ≥8000 pg/mL no experimentaron ningún beneficio significativo en el criterio de valoración primario con el tratamiento con vericiguat (HR 1,16; IC95%: 0,94-1,41). 9
Se observó una reducción significativa en el total de hospitalizaciones por IC (38.2% vs 42.4% (HR 0.84-0.99; p=0.02).
Con respecto a la seguridad del fármaco, comparado con placebo no se observaron diferencias en los eventos adversos graves, y si bien no alcanzaron la significancia estadística, la ocurrencia de hipotensión sintomática (9.1% vs 7.9%; p=0.12), y de síncope (4% vs 3.5%; p=0.30) fueron numéricamente mayores con vericiguat.
Vericiguat en la práctica clínica
Los resultados del estudio VICTORIA llevaron a la aprobación del vericiguat por parte de las agencias regulatorias y a la creación de recomendaciones en las últimas guías clínicas de manejo de los pacientes con IC.
Tanto las Guías Clínicas Europeas como las Americanas señalan que se debería considerar iniciar tratamiento con vericiguat en pacientes con ICFEr sintomáticos que presentan empeoramiento de la IC a pesar del tratamiento con un IECA o ARNI, betabloqueante y un bloqueante del receptor de aldosterona, con el objetivo de reducir el riesgo de muerte cardiovascular u hospitalización por IC (Recomendación IIb, Nivel de Evidencia B). 10,11
Conclusión
El desafío actual en el manejo de los pacientes con IC es identificar la combinación de fármacos que puedan brindarle el mayor beneficio en términos de sobrevida y calidad de vida al tiempo que se minimicen los efectos adversos. Para lograrlo se debe individualizar el tratamiento de estos pacientes.
Vericiguat se suma al arsenal terapéutico para el tratamiento de la IC, como tratamiento complementario para los pacientes sintomáticos con un empeoramiento reciente de la IC, con el objetivo de reducir la ocurrencia de muerte cardiovascular u hospitalizaciones por IC.
Cuando los pacientes persisten sintomáticos a pesar del tratamiento farmacológico óptimo inicial recomendado por las guías clínicas, vericiguat ha demostrado ser seguro y eficaz para reducir la mortalidad cardiovascular o las hospitalizaciones por IC, en esta población de pacientes con alto riesgo de eventos.
La administración de una dosis diaria, junto con su sencillez en el manejo y titulación facilitarían su uso en la práctica clínica diaria para reducir los eventos en esta población de pacientes de muy alto riesgo.
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