Tirzepatida es una novedosa molécula con un mecanismo de agonismo dual sobre el receptor GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa) y el receptor de GLP-1 desarrollado para el tratamiento de los pacientes con diabetes tipo 2 que demostró eficacia en la reducción de glucemia como así también en el peso corporal comparado contra placebo.
Sin embargo, la eficacia y seguridad de la tirzepatida administrada una vez a la semana comparado contra agonistas selectivos del receptor de GLP-1 utilizados en la práctica clínica habitual se desconoce.
Se presentaron durante el Congreso ADA 2021, los resultados del estudio SURPASS-2, ensayo abierto de fase 3, que aleatorizó 1879 pacientes en una proporción 1:1:1:1 para recibir tirzepatida a una dosis de 5 mg, 10 mg o 15 mg o semaglutida 1 mg (potente agonista del receptor GLP-1 de administración semanal) en pacientes con diabetes tipo 2 que se encontraban inadecuadamente controlados con monoterapia con metformina.
Los pacientes elegibles tenian una hemoglobina glicosilada (HbA1c) entre 7-10.5% y un índice de masa corporal (IMC) por lo menos de 25 con un peso estable en los previos 3 meses. Aquellos pacientes con diabetes tipo 1, un filtrado glomerular <45ml/min/1.73 m2, y antecedentes de pancreatitis, retinopatía diabética no proliferativa que requiere tratamiento urgente, retinopatía diabética proliferativa o maculopatia diabética fueron excluidos.
El punto final primario fue el cambio en los niveles de HbA1c a las 40 semanas.
Globalmente, la edad media de la población fue 56.6 años, con una duración media de la diabetes de 8.6 años, una media de HbA1c 8.28% y un peso medio 93.7 kg.
A las 40 semanas, el cambio medio estimado en el nivel de hemoglobina glicosilada desde el inicio fue de -2.01, -2.24 y -2.30 puntos porcentuales con 5, 10 y 15 mg de tirzepatida respectivamente y -1.86 puntos porcentuales con semaglutida.
Todas las dosis de tirzepatida fueron superiores a semaglutida, con diferencias estimadas con 5, 10, y 15 mg de tirzepatida de -0.15 (IC 95%: -28 a -0.03, p=0.02), -0.39 (IC 95%: -0.51 a -0.26, p<0.001) y -0.45 (IC 95%: -0.57 a -0.32; p<0.001), respectivamente.
Las reducciones del peso con tirzepatida fueron dosis dependientes. A 40 semanas, la media de reducción en el peso con tirzepatida con 5, 10 y 15 mg fue de -7.6 kg , -9.3 kg y -11.2 kg respectivamente comparado con -5.7 kg con la semaglutida. En todas las dosis tirzepatida fue superior a semaglutida (diferencia media estimada del tratamiento del tratamiento por cuadrados mínimos -1.19 kg -3.6 kg y -5.5 kg, respectivamente; p<0.001 para todas las comparaciones).
Los eventos adversos más frecuentes fueron de tipo gastrointestinal y su gravedad fue principalmente de intensidad leve a moderada en el grupo tirzepatida y semaglutida (nauseas 17 a 22% y 18%; diarrea 13 a 16% y 12% y vómitos 6 a 10% y 8%, respectivamente).
De los pacientes que recibieron tirzepatida, se notificó hipoglucemia en el 0.6%, 0.2% y 1.7% en los grupos 5, 10 y 15 mg y de 0.4% en aquellos que recibieron semaglutida.
Los eventos adversos serios fueron reportados en el 5-7% de los pacientes que recibieron tirzepatida y en el 3% de los que recibieron semaglutida.
¿Qué podemos recordar?
En pacientes con diabetes tipo 2, tirzepatida fue superior a semaglutida en lo que respecta al cambio en los niveles de hemoglobina glicosilada a las 40 semanas de tratamiento con todas las dosis estudiadas del agonista dual. Además, se observó una mayor reducción de peso corporal, aunque cabe aclarar en este punto, que la dosis utilizada de semaglutida como comparador fue de 1 mg, menor a los 2,4 mg utilizada en los ensayos SELECT para valorar el impacto en peso corporal de este fármaco.
Tirzepatida presentó además un mejor perfil lipídico (menores niveles de triglicéridos y mayores valores de HDL colesterol) como así también una mayor reducción de presión arterial.
Por otra parte, el perfil de seguridad fue similar en ambos grupos con síntomas gastrointestinales como evento adverso más frecuentes, aunque como se comentó por lo general de intensidad leve a moderada y limitada a las primeras semanas de tratamiento.
El control metabólico de los pacientes con diabetes sigue representando un gran desafío con una alta proporción de individuos que no alcanzan adecuados controles glucémicos observándose aún resultados más desalentadores si se analizan metas de peso corporal. En este escenario es prometedor disponer de una nueva herramienta terapéutica con una gran eficacia en el control glucémico y otras variables metabólicas sumado al adecuado perfil de seguridad como nos muestra tirzepatida.
El interrogante es si los agonistas duales demostrarán un impacto favorable en reducir eventos cardiovasculares y renales como los observados con arGLP-1.
Para obtener esta respuesta debemos esperar los resultados del estudio SURPASS – CVOT diseñado para evaluar el impacto cardiovascular de tirzepatida comparado con dulaglutida.
