Miocinas y Ejercinas, Citocinas Misteriosas

Hasta hace medio siglo se consideraba que las funciones del músculo esquelético estaban limitadas a la locomoción, a servir de estímulo para el remodelado óseo y como órgano importante en la homeostasis de la glucosa. No es si no a partir de los trabajos de Colman y colaboradores ¹ cuando comienza a ser definido como un tejido metabólicamente más activo con funciones autocrinas y endocrinas que pueden regular su propio metabolismo y el del tejido graso.

Hoy día encontramos miles de publicaciones que sustentan y continúan estudiando este fenómeno del músculo como glándula y una de las más trascendentales son las de Pedersen y colaboradores ² donde describen que el músculo en movimiento (no en reposo) produce una serie de sustancias a las que les dio el nombre de miocinas.

Actualmente se conoce que existen alrededor de 650 miocinas y solo en el 5% se ha identificado claramente sus funciones, siendo la interleucina-6 (IL-6) la más estudiada y ya conocida por estar  implicada en una extensísima lista de funciones que va desde respuestas inflamatorias hasta diferenciación y proliferación celular.

Vale mencionar algunas características del músculo esquelético para tener una clara dimensión de su importancia ³ :

• El cuerpo humano posee más de 600 músculos y representa el 50% de la masa corporal.
• El volumen de la musculatura alcanza su máximo, alrededor de los 25 años. Este pico es mayor en los hombres que en las mujeres, ya que la testosterona estimula la generación del tejido muscular.
• A los 50 años se ha perdido el 15% de la masa muscular.
• Esta pérdida se duplica a los 70 años y a los 80 apenas queda el 15% de la masa muscular original

 

Miocinas y ejercinas

La función de las miocinas involucra procesos de regulación autocrina, paracrina y endocrina ⁴ e incluso llegan a ser importantes en los mecanismos de comunicación con otros tejidos (cross-talking) como el adiposo, hepático, neuronal, entre otros ⁵. Por lo tanto, hoy en día, la actividad física y una correcta prescripción del ejercicio físico conforma el pilar fundamental en la prevención, mitigación de síntomas e incluso en el tratamiento de enfermedades, que históricamente han sido clasificadas como crónicas ⁶.

Por su lado, las “ejercinas”, término acuñado por Safdar y colaboradores ⁷ para describir una serie de compuestos estimulados por el ejercicio que son liberados en el ambiente extracelular a través de procesos autocrinos, paracrinos o endocrinos y favorecen la interconexión entre varios sistemas, órganos y tejidos. Sin embargo, el término ejercina hoy día es empleado para describir aquellos factores humorales (péptidos, metabolitos y mRNAs) secretados en la circulación por cualquier órgano como respuesta al ejercicio agudo o por el  entrenamiento ⁷. Las ejercinas pueden ser secretadas directamente en la circulación o transportadas por vehículos extracelulares como exosoma y sus dianas moleculares y receptores se encuentran a todo lo largo del organismo, incluyendo músculo esquelético, tejido graso, hígado, páncreas, hueso, corazón, sistema inmune y células cerebrales ⁸.

En general, las citocinas producidas por el músculo esquelético pueden ser agrupadas en varias categorías ^9,10:

• Miocinas: IL-6, IL-7, IL-15, METRNL, ácido β-amino isobutírico (BAIBA), musclina, decorina, PGC1-α, leukemia inhibitory factor (LIF).
• Hepatocinas: Factor 21 del crecimiento del fibroblasto (FGF21), ANGPTLY, folistatina (FSTL1).
• Osteocinas: osteocalcina, leptina, adiponectina.
• Adipocinas: leptina, adiponectina, resistina.
• Inmunocitocinas: TNFα, IL-1β, MCP-1, IL-4, IL-6, IL-10, IL-13, IL-33.
• Neurotrofinas: factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), factor neurotrófico ciliar (CNTF)

A continuación, brevemente, algunas de las miocinas más conocidas por sus acciones ^4,7-11 :

• IL-6: Tradicionalmente considerada como una citocina proinflamatoria, mejora la gestión de la glucosa aumentando la sensibilidad de la insulina. Optimiza los procesos metabólicos y aporta efectos antiinflamatorios post ejercicio y colabora en la reducción de la adiposidad abdominal. Los niveles plasmáticos de IL-6 pueden aumentar hasta 100 veces, dependiendo del tipo, intensidad y densidad del ejercicio físico.

Más aún, la síntesis de la IL-6 muscular precede la cascada de citocinas antiinflamatorias potentes como la IL-10 y la IL-1ra inhibidora de citocinas que reducen la transducción de señales para inhibir al factor alfa de necrosis tumoral e IL-1β ambas bien conocidas como proinflamatorias ¹². La evidencia disponible señala que la prevención o atenuación de la inflamación a través del ejercicio es un mecanismo potencialmente importante en la protección del desarrollo de enfermedades crónicas y tales reducciones en la inflamación sistémica han sido detectadas en sujetos aparentemente sanos así como también en condiciones crónicas como enfermedad cardiovascular, diabetes tipo 2, cáncer de mama y cáncer de colon ¹³.

• La IL-8 y el Factor de crecimiento endotelial (VEGF) promueven la creación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis), mejorando la irrigación sanguínea del tejido muscular, optimizando el transporte de oxígeno a los diferentes órganos
• La IL-15 promueve la creación de linfocitos  T y de las células NK (natural killers), “células asesinas” naturales que mejoran la respuesta del sistema inmunitario. Potencia la oxidación de ácidos grasos, así como tienen un efecto anabólico que estimula la hipertrofia muscular.
• El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), estimula el desarrollo neuronal mejorando el aprendizaje y la memoria. También frena los procesos degenerativos del sistema nervioso central.
• La irisina, BAIBA, apelina, meteorina promocionan la utilización de la grasas y protegen de las enfermedades metabólicas. Más concretamente, la irisina remodela el tejido adiposo transformando la grasa blanca o mala en parda o grasa biológicamente más activa. También aumentando el gasto energético y favoreciendo así la disminución del tejido adiposo.
• La IL-10, IL-1Rα y sTNFR liberadas en respuesta a la práctica de actividad física de intensidad moderada revierten los procesos inflamatorios con interesantes efectos en procesos degenerativos como la artrosis o enfermedad de Alzheimer.
• La SPARC y OSM son antitumorigénicas, suprimen la formación de tumores en el colon e inhiben el crecimiento de células de cáncer de mama.

Los avances en la materia y los adelantos tecnológicos en los estudios biomoleculares han dejado en claro muchas de las funciones de las miocinas y ejercinas, específicamente las relacionadas con el envejecimiento. Los efectos del ejercicio en la salud cerebral de adultos se han analizado desde su papel en la perfusión cerebral, la neuroplasticidad sináptica, el volumen cerebral, la conectividad  y los procesos de neurogénesis y sinaptogénesis,  que varían según la intensidad,  tipo y duración del ejercicio, así como por el efecto agudo o crónico.  La mayoría de los estudios demuestra el efecto benéfico del ejercicio en mantener los niveles de hormonas metabólicas, sexuales y de estrés del hipocampo y, consecuentemente, en la plasticidad hipocampal, la cognición y la regulación del humor en la adolescencia,  la edad adulta y la senescencia ¹⁴.

Un aspecto de sumo interés es la relación de la actividad física con el reloj epigenético. El envejecimiento es el factor principal para la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, siendo que la prevalencia de ambas afecciones se incrementa con la edad. Hasta el momento, no está disponible ningún medicamento realmente efectivo para ambas condiciones, las cuales tienden a progresar de manera irreversible hasta la discapacidad total generando inmensos costos personales y socioeconómicos.

El reloj epigenético está definido por el nivel de la metilación del ADN (DNAm por sus siglas en inglés) y es ampliamente utilizado para distinguir la edad biológica de la edad cronológica. La neurodegeneración asociada con el envejecimiento está asociada con alteración epigenética que condiciona el estatus de la enfermedad ^15,16. En años recientes, las investigaciones han revelado que el ejercicio físico puede afectar el nivel de DNAm, implicando una reversión del reloj epigenético y, por ende, de la neurodegeneración. Por otro lado, el ejercicio también regula la plasticidad cerebral, la neuroinflamación y las cascadas moleculares de señalización asociadas con la epigenética ^15,16,17 . Aparentemente, estos beneficios y otros que desconocemos son el resultado de las acciones de algunas miocinas específicas como el factor neurotrófico derivado del cerebro, fractalquina y el factor 21 de crecimiento del fibroblastos (FGF21), catepsina B (CTSB), apelina y muchas otras que ejercen efectos definidos favorables sobre la mitocondria ¹⁷.

Para recordar ^18,19

• Las miocinas son citocinas y otros péptidos que son producidos, expresados y liberados por la fibra muscular que ejercen acciones bien autocrinas, paracrinas o endocrinas.
• Las miocinas son mediadoras de las comunicaciones entre el músculo y otros órganos, incluyendo cerebro, hueso, hígado, páncreas, intestino y lecho vascular, así como dentro del mismo músculo.
• Las miocinas ejercen numerosos efectos tan disímiles como mejora de la cognición, en el metabolismo glucídico y lipídico, apardamiento de la grasa blanca, formación del hueso, función de células endoteliales, promoción de células progenitoras, hipertrofia, estructura de la piel y crecimiento tumoral.
• La IL-6, quizás la de mayor espectro de acción metabólica, es mediadora de los efectos antiinflamatorios asociados al ejercicio, tanto agudamente con cada sesión de ejercicio o como consecuencia de la adaptación al entrenamiento, incluyendo la reducción en la adiposidad abdominal.
• La identificación de nuevas miocinas y sus roles específicos puede resultar en nuevas dianas terapéuticas.
• Las miocinas pueden ser biomarcadores útiles en el monitoreo del tipo y cantidad de ejercicio que es necesario para su adecuada utilización en ciertos tipos de pacientes como los afectados por cáncer, diabetes o enfermedad neurodegenerativa.

 

Conclusión

Contraer el músculo y disfrutar de la vida activamente son estrategias que promueven la salud. Las miocinas aportan cientos de beneficios en el organismo confirmando una íntima relación entre los músculos y el resto de los tejidos corporales. Así sitúa el ejercicio físico como la mejor terapia para el tratamiento de una gran cantidad de enfermedades provocadas por una vida sedentaria. Sus sorprendentes efectos sobre la cognición, transformación y eliminación de la grasa, gestión de la glucosa, mejora de los tejidos y respecto al crecimiento de tumores, hacen de las miocinas unas grandes aliadas para la prevención de enfermedades como la diabetes, el cáncer o enfermedades neurodegenerativas.

En resumen, el músculo ha de ser contemplado como un tejido más complejo gracias a su función endocrina y el mayor entendimiento de su funcionalidad permitirá la promoción y desarrollo de futuras medidas preventivas y eficientes, e igualmente herramientas para la evaluación y el control de las estrategias realizadas en personas con riesgo o pacientes con enfermedades cardiometabólicas. Este hecho exige un cambio de paradigma en estas patologías, no solo hacia al tejido adiposo sino otro orientado hacia el músculo esquelético.

Parafraseando al padre de la Medicina, Hipócrates, “la mejor medicina está en los músculos activos”.

 

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Referencias

1.- Colman RF. Mechanisms for the oxidative decarboxylation of isocitrate: implications for control. Adv Enzyme Regul. 1975;13:413-33. doi: 10.1016/0065-2571(75)90028-x

2.- Pedersen BK, Akerström TC, Nielsen AR, Fischer CP. Role of myokines in exercise and metabolism. J Appl Physiol. 2007;103(3):1093-98. doi: 10.1152/japplphysiol.00080.2007.

3.- Metter EJ, Conwit R, Tobin J, Fozard JL. Age-associated loss of power and strength in the upper extremities in women and men. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1997 Sep;52(5):B267-76. doi: 10.1093/gerona/52a.5.b267.

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