La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad grave que progresa rápidamente a insuficiencia cardíaca derecha y muerte si no se trata adecuadamente. El sildenafil, un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa-5, está aprobado para el tratamiento de HAP tanto en adultos como en niños. Sin embargo, las dosis optimas y sus efectos sobre la mortalidad han sido objeto de estudio.
El ensayo SUPER-1 se observaron mejoras similares en la distancia de caminata de 6 minutos (6MWD) con dosis de 20 mg, 40 mg y 80 mg tres veces al día, siendo la dosis de 80 mg la que mostro mejoras hemodinámicas más significativas. A pesar de un perfil de seguridad comparable entre todas las dosis, la aprobación inicial fue para la dosis de 20 mg tres veces al dia para adultos, y posteriormente, una de 5 mg tres veces al día.
En niños, el programa de ensayos STARTS mostró mejoras en el consumo de oxígeno y 6MWD con dosis de sildenafil de hasta 80 mg tres veces al dia. Sin embargo, un estudio de extensión sugirió una mayor mortalidad con dosis más altas. Por consiguiente, la FDA desaconsejo el uso crónico de sildenafil en pacientes pediátricos, mientras que las autoridades europeas aprobaron dosis ajustadas por peso con advertencias sobre riesgos.
Para abordar estas preocupaciones, la FDA exigió que el patrocinador evaluara el efecto del sildenafil sobre el riesgo de muerte en adultos con HAP a tres niveles de dosis, 5 mg, 20 mg y 80 mg tres veces al día por vía oral.
Marius M. Hoeper y cols. llevaron a cabo un ensayo de fase IIIb/IV, aleatorizado, doble ciego en pacientes con HAP que fueron asignados aleatoriamente para recibir tratamiento con 5 mg, 20 mg u 80 mg de sildenafil por vía oral tres veces al día en una proporción 1:1:1.
El objetivo principal fue demostrar la no inferioridad de 80 mg de sildenafil tres veces al día en comparación con 5 mg con respecto a la mortalidad por todas las causas.
El estudio se detuvo prematuramente luego de un análisis interino planificado realizado en julio de 2020, después que se alcanzara el 50% de los eventos de mortalidad predeterminados (72 muertes), debido a que se cumplió el objetivo de no inferioridad y surgieron preocupaciones de seguridad, especialmente un aumento observado en la mortalidad en el grupo de dosis de 5 mg.
Al momento de detener el estudio, se habían aleatorizado 385 pacientes con HAP con una edad media de 51.4±15 años, 75.1% de mujeres y con diagnóstico de HAP idiopática en el 72% de los pacientes.
Durante un periodo de seguimiento promedio de 32 meses, murieron 78 pacientes (20%).
Las estimaciones de supervivencia de Kaplan-Meier a 1 y 3 años fueron 96% y 66.2%, respectivamente, en el grupo de 5 mg; 91.7% y 78.6%, respectivamente, en el grupo de 20 mg; y 92.6% y 84.7%, respectivamente, en el grupo de 80 mg.
El análisis principal demostró que la dosis de 80 mg tres veces al día de sildenafil fue no inferior a la dosis de 5 mg tres veces al día en términos de mortalidad por todas las causas (HR 0.51, IC 99.7%: 0.22-1.21, p<0.001 para no inferioridad).
Similarmente, la dosis de 80 mg tres veces al día fue no inferior a la dosis de 20 mg tres veces al día (HR 0.74, IC 99.7%: 0.30-1.84, p<0.001 para no inferioridad ).
Para los pacientes que no habían recibido tratamiento previo, la supervivencia general fue comparable entre los grupos de sildenafil 80 mg y 5 mg (HR 0.55, IC99.7%: 0.22–1.38). Sin embargo, aquellos que recibieron tratamientos previos antes del sildenafil no cumplieron con el criterior de no inferioridad (HR 0.29, IC95%: 0.02–3.74).
Además, el tiempo hasta el empeoramiento clínico fue significativamente mayor con la dosis de 80 mg en comparación con la dosis de 5 mg (HR 0.44, IC 99.7%: 0.22-0.89, p<0.001). La distancia de caminata de 6 minutos también mejoró más en el grupo tratado con 80 mg en comparación con el grupo de 5 mg.
No se encontraron diferencias significativas entre 80 mg de sildenafil y 20 mg en la mortalidad, el empeoramiento clínico y la distancia recorrida en 6 minutos.
Las interrupciones del fármaco relacionadas con eventos adversos fueron numéricamente mayores con 80 mg de sildenafil.
Mensaje Final
Este estudio representa el primer ensayo prospectivo que evalúa la mortalidad como criterio principal en pacientes con HAP tratados con sildenafil.
Los resultados indican que la dosis de 80 mg tres veces al día no incrementa la mortalidad en comparación con la dosis de 5 mg, y además muestra mejoras significativas en otros parámetros clínicos como la supervivencia sin eventos y la distancia recorrida en 6 minutos.
Basándose en estos hallazgos, la FDA ha revocado la aprobación del sildenafil de 5 mg para adultos con HAP, reforzando la dosis de 20 mg tres veces al día como la recomendada, y permitiendo la titulación hasta 80 mg tres veces al día si es necesario.
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