A pesar de la amplia disponibilidad de fármacos antihipertensivos orales, muchos pacientes no logran un control adecuado de la presión arterial (PA), lo que contribuye de manera significativa a la morbilidad y mortalidad cardiovascular a nivel global. La adherencia subóptima y la complejidad de los regímenes terapéuticos dificultan el logro de los objetivos de PA en pacientes con enfermedad cardiovascular (ECV) o riesgo cardiovascular elevado. En este contexto, se desarrolló el ensayo KARDIA-3, cuyos resultados fueron presentados durante el Congreso ESC 2025. El estudio tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de zilebesiran, un agente terapéutico basado en interferencia de ARN que inhibe la producción de angiotensinógeno, en pacientes hipertensos tratados con múltiples fármacos antihipertensivos.
El ensayo KARDIA-3 fue un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en cinco países. Se incluyeron adultos con ECV establecida o riesgo cardiovascular alto (puntuación de riesgo aterosclerótico a 10 años >15% o filtrado glomerular estimado [FG] 30–59 mL/min/1,73 m²) y con hipertensión no controlada (PAS media en consultorio 140–170 mmHg y PAS media ambulatoria de 24 horas 130–170 mmHg) a pesar de tratamiento con dos a cuatro antihipertensivos, incluyendo un bloqueador de canales de calcio o un diurético. Para este análisis se consideraron pacientes con FG ≥45 mL/min/1,73 m². Los participantes fueron aleatorizados 1:1:1 a recibir una única dosis subcutánea de zilebesiran 300 mg, 600 mg o placebo. Durante los primeros tres meses se recomendó no modificar la terapia antihipertensiva de base, a menos que la PAS superara 160 mmHg o existiera una indicación clínica. Posteriormente, se permitió intensificar el tratamiento antihipertensivo si la PAS persistía por encima de 140 mmHg. El objetivo primario fue el cambio desde el inicio en la PAS media en consultorio a los tres meses.
Se analizaron 270 pacientes con una mediana de edad de 67 años, de los cuales el 45% eran mujeres. El 23% presentaba ECV previa y el 77% tenía riesgo cardiovascular alto. Al inicio, la PAS y PAD medias en consultorio fueron de 144 y 80 mmHg, respectivamente, mientras que la PAS y PAD medias ambulatorias de 24 horas fueron de 142 y 79 mmHg. El 53% de los pacientes recibía dos antihipertensivos, el 36% tres y el 11% cuatro.
Para el objetivo primario, la reducción media ajustada por placebo en la PAS en consultorio a los tres meses fue de −5,0 mmHg (IC95% −9,9 a −0,2) con zilebesiran 300 mg y de −3,3 mmHg (IC95% −8,2 a 1,6) con zilebesiran 600 mg, diferencias que no alcanzaron significación estadística tras ajuste por multiplicidad.
A los seis meses, las reducciones ajustadas por placebo en la PAS en consultorio fueron de −3,9 mmHg (IC95% −8,5 a 0,7) y −3,6 mmHg (IC95% −8,2 a 1,0) para las dosis de 300 mg y 600 mg, respectivamente.
La reducción media ajustada por placebo de la PAS ambulatoria de 24 horas fue de −5,5 mmHg y −7,4 mmHg para las dosis de 300 mg y 600 mg, mientras que la PAS nocturna ajustada fue de −6,6 mmHg y −8,2 mmHg, respectivamente. En un análisis post-hoc de pacientes que recibían diurético y tenían PAS ≥140 mmHg al inicio, la dosis de 300 mg de zilebesiran produjo una reducción media ajustada de −9,2 mmHg (IC95% −17,3 a −1,2) a los tres meses.
En términos de seguridad, la mayoría de los eventos adversos, incluidos hipercalemia, disfunción renal e hipotensión, fueron leves o moderados, transitorios y no requirieron intervención. Los eventos adversos graves se registraron en 3,8% de los pacientes tratados con zilebesiran y en 4,5% de los tratados con placebo.
¿Qué nos deja este estudio?
En pacientes con hipertensión no controlada y riesgo cardiovascular alto, una dosis única de zilebesiran 300 mg no produjo una reducción estadísticamente significativa de la PAS en consultorio a los tres meses en comparación con placebo.
