La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp) y la enfermedad renal crónica (ERC) pueden coexistir, y se ha propuesto que la ERC constituye una vía específica mediante la cual puede desarrollarse ICFEp. Sin embargo, la naturaleza y los posibles mecanismos que subyacen a la relación entre ICFEp y el riñón no han sido evaluados críticamente.
En estudios epidemiológicos, la ERC se ha definido tradicionalmente como una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <60 mL/min/1,73 m², y en personas aparentemente libres de enfermedad cardiovascular, este hallazgo se asocia con un riesgo incrementado de insuficiencia cardíaca posterior, una relación más estrechamente vinculada con el desarrollo de ICFEP que con la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr). Una vez que se desarrolla ICFEp, la presencia de ERC se asocia con mayor hipertrofia ventricular izquierda, peor deformación auricular izquierda y ventricular derecha, niveles más altos de péptidos natriuréticos, así como un mayor riesgo de muerte o desenlaces adversos por insuficiencia cardíaca. Sin embargo, otros informes han encontrado que la ERC es más relevante para ICFEr que para ICFEp y han sugerido que la función renal desempeña un papel secundario en ICFEp. No obstante, estos análisis epidemiológicos no consideran la multitud de variables de confusión no medidas. Además, las asociaciones observacionales no pueden aportar información sobre los mecanismos potenciales que subyacen y explican la interacción entre corazón y riñón en pacientes con ICFEP.
¿Coexisten la ICFEp y la ERC porque ambas son prevalentes en personas mayores? ¿La ICFEp causa ERC o la ERC causa ICFEp? ¿O se presentan en los mismos pacientes porque están relacionadas con un mecanismo compartido independiente (por ejemplo, obesidad)? Milton Packer y cols. realizaron un análisis crítico de la evidencia experimental y clínica que aborda la intrigante interacción entre corazón y riñón en la ICFEp.
Desafíos para identificar enfermedad renal intrínseca en pacientes con ICFEp
La ICFEp es una enfermedad del adulto mayor, con edades medias que varían entre 70 y 75 años en ensayos clínicos y entre 75 y 80 años en la comunidad general. Esta característica clínica es relevante porque el riñón experimenta un descenso fisiológico relacionado con la edad en la TFGe, incluso en personas sanas sin patología renal intrínseca. Este descenso relacionado con la edad no tiene relevancia pronóstica, ni para la mortalidad global ni para el riesgo de progresión a enfermedad renal terminal. Por ejemplo, el riesgo de enfermedad renal terminal en una persona de 75 años con TFGe de 50 mL/min/1,73 m² y sin albuminuria es solo del 0,2 % a los 5 años, mucho menor que el riesgo de muerte.
Se espera que un paciente de 75 años con insuficiencia cardíaca y sin enfermedad renal intrínseca tenga una TFGe ≈55 mL/min/1,73 m², y la TFGe deja de ser predictiva de mortalidad cuando la disminución se explica completamente por el envejecimiento.
¿Coexisten ICFEP y valores reducidos de función glomerular por ser prevalentes en los mismos pacientes?
Dado el efecto del envejecimiento fisiológico sobre la función glomerular, Delanaye y colaboradores han argumentado que, en ausencia de albuminuria significativa, el umbral para el diagnóstico de enfermedad renal intrínseca en personas mayores de 70 años debería ser TFGe <45 mL/min/1,73 m² y no <60 mL/min/1,73 m². Dado que la albuminuria significativa es poco común en pacientes con ICFEp en ausencia de diabetes, una TFGe <45 mL/min/1,73 m² representa una definición ajustada por edad adecuada de un descenso clínicamente relevante de la filtración glomerular en pacientes con ICFEp.
Cuando se utiliza esta definición ajustada por edad, la prevalencia basal de un deterioro no relacionado con la edad de la filtración glomerular en grandes ensayos de ICFEp disminuye drásticamente: de ≈45-55 % (TFGe <60) a ≈15-25 % (TFGe <45). Esta menor estimación de prevalencia es consistente con observaciones de que la progresión a enfermedad renal terminal es excepcionalmente rara durante el seguimiento a largo plazo de pacientes con ICFEp, típicamente <0,5 % por año.
Otros desafíos en la evaluación de la función glomerular en ICFEp
Las estimaciones de TFGe basadas en creatinina nunca han sido validadas en pacientes con obesidad, que es una comorbilidad extremadamente común en ICFEp. En la obesidad, el componente de peso utilizado para el índice de superficie corporal puede no estar determinado por la masa muscular esquelética, principal determinante de la creatinina sérica. Además, una masa muscular reducida en algunos adultos mayores puede influir en los niveles séricos de creatinina. Para abordar estas complejidades, algunos investigadores proponen usar la TFGe basada en cistatina C, pero esta también se ve afectada por la expansión del tejido adiposo: los adipocitos secretan activamente cistatina C, por lo que la adiposidad excesiva aumenta sus niveles circulantes independientemente de la función glomerular.
En pacientes con ICFEp y obesidad, la TFGe basada en cistatina C es consistentemente menor que la basada en creatinina. En el ensayo SUMMIT (estudio de tirzepatida en participantes con ICFEp y obesidad), la prevalencia de TFGe <60 aumentó de ≈45 % (creatinina) a >60 % (cistatina C). Si los pacientes obesos reciben fármacos que causan pérdida de peso, la disminución de tejido adiposo reduce la producción de cistatina C, lo que da la apariencia de una mejora en la TFGe sin beneficio real sobre la función glomerular.
¿La ICFEp causa enfermedad renal crónica?
Los pacientes con insuficiencia cardíaca pueden mostrar disminuciones del flujo sanguíneo renal mayores que la caída del gasto cardíaco. La disminución de la presión de perfusión renal arterial puede acompañarse de aumentos en las presiones de llenado del lado derecho, y por ende en la presión venosa renal, reduciendo la filtración glomerular. La función renal es más probable que esté comprometida en ICFEp con hipertensión pulmonar o insuficiencia tricuspídea. La elevación marcada de la presión venosa renal en un riñón rígido podría causar disfunción compresiva (“taponamiento renal”), reversible experimentalmente con la resección de la fascia renal.
Cuando el gradiente entre la presión arterial y venosa disminuye, la filtración glomerular se mantiene por activación del sistema renina-angiotensina, pero la angiotensina II puede causar cambios estructurales adversos. La ICFEp también se acompaña de mayor actividad del sistema simpático renal, liberación de neprilisina, aumento de la reabsorción de sodio y fibrosis renal. Niveles elevados de aldosterona (especialmente en obesidad) pueden dañar glomérulos y promover enfermedad renal intrínseca, efecto que se ve agravado si la acción de los péptidos natriuréticos para suprimir inflamación y fibrosis está comprometida.
Cambios hemodinámicos intrarrenales reversibles con insuficiencia cardíaca y su tratamiento
La activación intrarrenal del sistema renina-angiotensina mantiene la filtración glomerular cuando la perfusión renal disminuye, pero este mecanismo compensatorio se pierde al usar inhibidores del sistema renina-angiotensina (IECA o ARA-II) en pacientes con ICFEP tratados por hipertensión, diabetes tipo 2 o ICFEP misma. Las caídas de TFGe inducidas por estos fármacos no representan daño estructural renal intrínseco y son reversibles.
Los diuréticos, antagonistas de mineralocorticoides y SGLT2 también pueden inducir cambios intrarrenales y disminuciones temporales de TFGe, sin representar empeoramiento de la enfermedad renal intrínseca. La secreción de péptidos natriuréticos está atenuada en ICFEp debido a menor dilatación ventricular y a la adiposidad, que suprime los péptidos circulantes mediante secreción de neprilisina por adipocitos. La inhibición de neprilisina (p. ej., sacubitril/valsartán) reduce el riesgo de desenlaces renales adversos, aunque promueve proteinuria, lo que normalmente se interpreta como un marcador de empeoramiento renal.
La ICFEp probablemente no conduce a enfermedad renal terminal
El riñón puede adaptarse extraordinariamente para reducir la perfusión renal y la congestión, manteniendo la integridad estructural. La insuficiencia cardíaca acelera mínimamente el declive glomerular relacionado con la edad. Incluso con insuficiencia cardíaca terminal, la función glomerular se puede recuperar tras normalizar flujo y presión venosa, por ejemplo, con asistencia ventricular izquierda. La activación neurohormonal de ICFEp podría promover progresión renal solo en periodos prolongados más allá de ensayos clínicos.
Causas de enfermedad renal intrínseca en ICFEp
La ICFEp rara vez causa enfermedad renal terminal, la progresión de la enfermedad renal intrínseca está vinculada a comorbilidades asociadas: hipertensión y diabetes, prevalentes en ICFEp. Tanto hipertensión como diabetes son más comunes en pacientes con TFGe <60 mL/min/1,73 m² o función renal deteriorada.
La hipertensión y la diabetes tipo 2 se asocian a ERC, pero ensayos clínicos recientes sugieren que el control intensivo de presión o glucemia no siempre previene progresión renal. Esto indica que su relación con ERC puede estar mediada por un mecanismo subyacente común: la obesidad y la adiposidad visceral.
Papel de la adiposidad visceral
La obesidad y la adiposidad visceral se relacionan fuertemente con hipertensión y diabetes tipo 2. La expansión de la grasa visceral altera la biología de los adipocitos, provocando resistencia a la insulina, hiperglucemia y activación neurohormonal (sistema simpático, renina-angiotensina, aldosterona), así como desequilibrio de adipocinas que promueve retención de sodio y fibrosis renal. La obesidad aumenta el riesgo de ERC 3-6 veces y la adiposidad visceral específica predice la progresión de enfermedad renal y ERC terminal, independientemente del índice de masa corporal.
La grasa perirrenal y del seno renal es especialmente importante, ya que permite efectos paracrinos directos sobre el parénquima renal, contribuyendo a alteraciones hemodinámicas intrarrenales, disminución de TFGe y mayor incidencia de ERC, especialmente en ICFEp. La reducción de adiposidad visceral mediante cirugía bariátrica o agonistas GLP-1 mejora la función glomerular y reduce sobrecarga de volumen y riesgo de ERC terminal.
Adiposidad visceral y desarrollo de ICFEP
La expansión de grasa visceral es un factor fisiopatológico central de ICFEp. Dos tercios de los pacientes con ICFEp presentan obesidad, y >85-90 % tienen adiposidad central. La magnitud de la adiposidad visceral se relaciona linealmente con anomalías miocárdicas, síntomas, intolerancia al ejercicio, riesgo de muerte cardiovascular y empeoramiento de insuficiencia cardíaca. La reducción de adiposidad mejora el estado clínico y la progresión de ICFEp.
La adiposidad visceral altera la secreción de adipocinas proinflamatorias y suprime las cardioprotectoras, afectando al corazón y al riñón, induciendo hipertrofia ventricular, inflamación miocárdica, fibrosis y retención renal de sodio. La adiposidad epicárdica y pericárdica tiene efectos paracrinos y linfáticos sobre el corazón, agravando la ICFEp.
¿Puede la enfermedad renal crónica causar ICFEp?
Algunos estudios proponen que la ERC provoca retención de sodio característica de ICFEp, pero la evidencia indica que incluso TFGe muy bajas no impiden la excreción de sodio; la retención de sodio en ICFEp está mediada principalmente por activación neurohormonal y desequilibrio de adipocinas asociado a adiposidad visceral. La ERC puede inducir ICFEp experimentalmente, pero en humanos el impacto clínico es menor y muchas alteraciones se deben a sobrecarga de volumen más que a daño intrínseco.
Mediadores propuestos como inflamación sistémica y FGF23 en ERC están vinculados a adiposidad visceral, no directamente a la función renal. Adipocinas como lipocalina-2 también median efectos proinflamatorios y profibróticos en corazón y riñón, actuando como intermediarios de la masa adiposa expandida.
Conclusiones
Aunque muchos pacientes con ICFEp tienen TFGe <60, la verdadera prevalencia de enfermedad renal intrínseca clínicamente significativa es menor, ≈15-25 % cuando se ajusta por edad. Menos del 0,5-1 % por año progresa a enfermedad renal terminal.
La adiposidad visceral es el principal motor de ICFEp y sus comorbilidades: hipertensión, diabetes tipo 2 y ERC. El desequilibrio de adipocinas afecta directamente al riñón, promoviendo retención de sodio y fibrosis. La obesidad central determina la progresión renal, y su reducción mejora la función glomerular, sobrecarga de volumen y riesgo de ERC terminal. Mediadores previamente atribuidos a ERC como inflamación sistémica y FGF23 están relacionados con adiposidad visceral. Reconocer el papel de la masa adiposa visceral expandida tiene implicaciones importantes para el desarrollo de tratamientos futuros para ICFEp.
