La angiopoyetina-like 3 (ANGPTL3) es una proteína que inhibe las lipasas lipoproteica y endotelial. Las variantes genéticas de pérdida de función en ANGPTL3 se asocian con niveles reducidos de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) y triglicéridos, además de una disminución del riesgo de por vida de enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
Durante el primer dia del Congreso AHA 2025, se presentaron los resultados de un ensayo de fase 1 con escalada de dosis para evaluar la seguridad y eficacia de CTX310, una terapia basada en ARNm de la endonucleasa CRISPR-Cas9 encapsulada en nanopartículas lipídicas, diseñada para dirigirse al gen hepático ANGPTL3 e inducir una mutación de pérdida de función.
El estudio incluyó adultos con hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o dislipidemia mixta no controladas, que recibían tratamiento hipolipemiante en dosis máximas toleradas. Los participantes recibieron una única dosis intravenosa de CTX310 en concentraciones de 0,1; 0,3; 0,6; 0,7 o 0,8 mg/kg de peso corporal.
El criterio de valoración primario fue la aparición de eventos adversos, incluyendo efectos tóxicos limitantes de la dosis.
Un total de 15 participantes recibieron CTX310 y completaron al menos 60 días de seguimiento.
No se observaron efectos tóxicos limitantes de la dosis relacionados con el tratamiento. Se reportaron eventos adversos graves en dos participantes (13%): un caso de hernia de disco espinal y un fallecimiento súbito ocurrido 179 días después de la administración de la dosis de 0,1 mg/kg, sin evidencia de relación causal con el tratamiento.
Se observaron reacciones relacionadas con la infusión en tres participantes (20%), y un paciente (7%) con niveles elevados de aminotransferasas al inicio presentó un aumento transitorio de entre 3 y 5 veces los valores basales, con un pico al día 4 y retorno a los niveles iniciales al día 14.
En cuanto a la eficacia, los cambios porcentuales medios en los niveles de ANGPTL3 fueron los siguientes:
-
0,1 mg/kg: +9,6% (rango, −21,8 a 71,2)
-
0,3 mg/kg: +9,4% (rango, −25,0 a 63,9)
-
0,6 mg/kg: −32,7% (rango, −51,4 a −19,4)
-
0,7 mg/kg: −79,7% (rango, −86,8 a −72,5)
-
0,8 mg/kg: −73,2% (rango, −89,0 a −66,9)
Estas reducciones reflejan una respuesta dependiente de la dosis, con mayores descensos en los niveles de ANGPTL3 observados en las dosis más altas.
¿Qué nos deja este estudio?
La edición génica de ANGPTL3 mediante CRISPR-Cas9 se asoció con pocos eventos adversos y logró reducciones significativas de los niveles plasmáticos de ANGPTL3 respecto al valor basal.
Estos resultados preliminares respaldan el potencial de la edición génica como estrategia terapéutica de una sola dosispara el manejo de trastornos lipídicos severos y la prevención de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
Los resultados fueron publicados simultáneamente en NEJM.
