Las antraciclinas constituyen uno de los pilares del tratamiento sistémico del cáncer, aunque su utilización está limitada por su conocido potencial cardiotóxico, que puede manifestarse como disfunción cardíaca relacionada con la terapia oncológica (CTRCD). En la actualidad, la cardiooncología pone especial énfasis en la detección precoz del daño miocárdico subclínico, aunque la evidencia que respalda estrategias farmacológicas de cardioprotección sigue siendo limitada.
El sacubitril/valsartán, un inhibidor del receptor de angiotensina y de la neprilisina, ha demostrado beneficios consistentes en pacientes con insuficiencia cardíaca, pero su papel en la prevención de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas no había sido evaluado de forma sistemática.
Con este objetivo, se realizó una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados para analizar el efecto del sacubitril/valsartán sobre la función cardíaca y la prevención de la cardiotoxicidad en pacientes sometidos a quimioterapia basada en antraciclinas.
Se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados que incorporaran pacientes adultos tratados con antraciclinas, con o sin trastuzumab, y que compararan sacubitril/valsartán frente a placebo o tratamiento estándar como estrategia de prevención de la cardiotoxicidad.
El desenlace primario fue la aparición de CTRCD de acuerdo con la definición propuesta por las guías de cardiooncología de la Sociedad Europea de Cardiología de 2022.
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Los desenlaces secundarios incluyeron los cambios en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), el strain longitudinal global (GLS) y la incidencia de hipotensión sintomática.
La búsqueda bibliográfica identificó 753 registros, de los cuales 16 estudios fueron evaluados en texto completo. Finalmente, 3 ensayos clínicos aleatorizados cumplieron los criterios de inclusión, mientras que 13 fueron excluidos por tratarse de estudios no aleatorizados, utilizar sacubitril/valsartán fuera del contexto preventivo o incluir tratamientos distintos de las antraciclinas.
El análisis incluyó un total de 352 pacientes, con una edad media de 52 ± 9 años, de los cuales el 94% presentaba cáncer de mama.
La incidencia de CTRCD no pudo analizarse de manera conjunta debido a la heterogeneidad en su definición entre los estudios incluidos.
En el estudio de Hsu y colaboradores, la CTRCD se definió como una disminución relativa ≥15% del GLS o una reducción de la FEVI ≥10% hasta un valor <50%. Ningún paciente tratado con sacubitril/valsartán desarrolló CTRCD, mientras que esto ocurrió en el 26,3% de los pacientes que recibieron tratamiento estándar. Todos los eventos fueron identificados exclusivamente por deterioro del GLS, sin que ningún paciente alcanzara el criterio basado en FEVI.
En el ensayo PRADA II, cuyo desenlace principal fue el cambio de la FEVI evaluado por resonancia magnética cardíaca, la CTRCD moderada o grave fue poco frecuente, observándose únicamente en 2 pacientes del grupo placebo y en ninguno del grupo sacubitril/valsartán. En cuanto a la CTRCD leve, definida como pacientes asintomáticos con FEVI ≥50% y un nuevo deterioro del GLS superior al 15% y/o elevación de biomarcadores, se registró en 83% de los pacientes tratados con placebo frente al 71% de aquellos tratados con sacubitril/valsartán.
Por su parte, en el estudio SARAH, el deterioro del GLS superior al 15% respecto del valor basal ocurrió en 4 pacientes (7,1%) del grupo sacubitril/valsartán y en 14 pacientes (25,0%) del grupo placebo, mientras que una reducción de la FEVI superior al 10% hasta valores inferiores al 53% se observó en 4 pacientes de cada grupo.
En el análisis combinado de la FEVI, no se observaron diferencias significativas entre sacubitril/valsartán y el grupo control (MD 0,69; IC 95%: -0,37 a 1,76; P = 0,20; I² = 0,0%).
Un análisis de sensibilidad que excluyó el estudio PRADA II, en el cual la FEVI fue evaluada mediante resonancia magnética cardíaca, mostró resultados similares (MD 0,78; IC 95%: -0,64 a 2,20; P = 0,28; I² = 0,0%).
En contraste, el análisis del strain longitudinal global (GLS) mostró un efecto favorable de sacubitril/valsartán (MD 1,08; IC 95%: 0,40 a 1,76; P = 0,002; I² = 47,7%), resultado que se mantuvo en el mismo sentido en los análisis de sensibilidad al excluir el estudio de Hsu (MD 1,23; IC 95%: 0,04 a 2,42; P = 0,040; I² = 73,0%).
En términos de seguridad, el tratamiento con sacubitril/valsartán se asoció con un incremento significativo del riesgo de hipotensión sintomática, con un RR de 4,58 (IC 95%: 1,55-13,47; P = 0,006; I² = 0,0%).
¿Qué nos deja este estudio?
Este metaanálisis representa la primera síntesis de la evidencia aleatorizada disponible sobre el uso preventivo de sacubitril/valsartán en pacientes tratados con antraciclinas.
Los resultados muestran que, si bien no se demostró un beneficio significativo sobre la fracción de eyección del ventrículo izquierdo ni es posible establecer con certeza una reducción de la incidencia de CTRCD debido a la heterogeneidad de las definiciones utilizadas, el tratamiento se asoció con una atenuación del deterioro del strain longitudinal global, un marcador precoz de lesión miocárdica subclínica.
Sin embargo, este posible beneficio debe interpretarse con cautela y ponderarse frente a un aumento significativo de la hipotensión sintomática, especialmente relevante en una población potencialmente vulnerable como los pacientes oncológicos.
Los autores concluyen que la evidencia actual es insuficiente para recomendar de forma definitiva el uso de sacubitril/valsartán como estrategia de prevención de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas, por lo que serán necesarios ensayos clínicos de mayor tamaño y con definiciones homogéneas de CTRCD para establecer su verdadero papel en la cardio-oncología.
