La enfermedad tromboembólica venosa (ETV), la cual incluye dentro de su espectro a la trombosis venosa profunda (TVP) y al tromboembolismo de pulmón (TEP), es una entidad cardiovascular comúnmente observada en la práctica médica y con una elevada morbimortalidad concomitante.1 Con una tasa de incidencia anual de 1-2 eventos cada 1000 individuos, aproximadamente 300000 a 600000 personas experimentan un cuadro clínico compatible con ETV cada año, presentándose dos tercios de los mismos como TVP y un tercio como TEP, respectivamente.1
El TEP es la tercera causa más frecuente de morbimortalidad a nivel global, luego de la enfermedad coronaria y el accidente cerebrovascular, y es la principal causa de mortalidad asociada a la TVP, siendo que la mayoría de las muertes ocurren dentro de las primeras horas desde iniciado el evento índice.2-3 En este contexto, la mortalidad estimada del TEP puede llegar al 30% en pacientes sin mediar un tratamiento oportuno, en relación a <5% en pacientes con diagnóstico y tratamiento oportuno e instaurado en forma precoz.4
Las estrategias de abordaje terapéutico del TEP se basan en la necesidad de la restauración del flujo sanguíneo arterial pulmonar y en prevenir una recurrencia potencialmente fatal. Además, el pronóstico clínico del TEP presenta una elevada variabilidad interpersonal, por lo que es de vital importancia una correcta estratificación de riesgo a fin de implementar un tratamiento individualizado para cada caso clínico.
Mientras que la administración de agentes trombolíticos es el tratamiento de elección para el manejo clínico inicial de los TEP de alto riesgo, la anticoagulación con heparina no fraccionada (HNF) o de bajo peso molecular (HBPM) seguida por la anticoagulación vía oral (ACO) es considerada la estrategia pivotal en el tratamiento del TEP de riesgo bajo e intermedio a mediano y largo plazo. Véase Figura 1.
Así, desde el desarrollo de los agentes anticoagulantes orales directos (ACODs) como herramienta alternativa de los antagonistas de la vitamina K (AVK), se ha observado una mayor adherencia farmacológica y una reducción del tiempo total de estadía de la hospitalización índice5, por lo que actualmente surgen como estrategia de abordaje terapéutico válida y con un mejor perfil farmacocinético al no requerir la administración inicial de HNF o HBPM, respectivamente.6-7
La evidencia científica
Los ACODs son una estrategia de abordaje terapéutico atractiva, en relación a los AVK, gracias a su elevada biodisponibilidad por vía oral, rápido inicio de acción, interacción mínima con otros fármacos o alimentos, elevada predictibilidad de su farmacocinética, bajo riesgo de sangrado concomitante y el escaso requerimiento de monitoreo cercano.8 Así, diversos estudios clínicos aleatorizados y controlados que evaluaron la seguridad y eficacia del dabigatrán (inhibidor directo de la trombina), rivaroxabán, apixabán y edoxabán (inhibidores del factor X activado), han demostrado excelentes resultados clínicos conllevando la aprobación por parte de la US Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la ETV mediante ACODs.9
Estudios RE-COVER y RE-COVER II
Los estudios RE-COVER (n=2539)10, y RE-COVER II11 (n=2589) analizaron la seguridad y eficacia del tratamiento con dabigatrán, en relación a los AVK, en el escenario clínico de la ETV. Se incluyó para el análisis pacientes con TVP (69%), TEP (21%) y TVP asociado a TEP (10%), aleatorizando al total de la cohorte al tratamiento con dabigatrán (150 mg c/12 horas), o warfarina (AVK), por un periodo de seguimiento de 6 meses. Vale resaltar que todos los pacientes recibieron un tratamiento con anticoagulación parenteral durante la fase inicial.
En ambos estudios clínicos, la administración de dabigatrán demostró la no-inferioridad, en relación al tratamiento con warfarina, en relación al objetivo primario de eficacia de recurrencia de la ETV. A su vez, el tratamiento con dabigatrán se asoció con una reducción estadísticamente significativa de eventos hemorrágicos en relación al tratamiento con warfarina, demostrando un beneficio clínico neto.
Un análisis pre especificado que analizó el total de la cohorte de ambos estudios evaluó el impacto del tratamiento con dabigatrán de acuerdo a la presentación clínica del evento índice.12 Así, del total de pacientes con TEP como evento clínico índice, el 71% presentaba un TEP sintomático aislado, mientras que el 29% presentaba una TVP concomitante al TEP. No se observó una diferencia estadísticamente significativa en términos de la recurrencia de la ETV, sangrado mayor y sangrado no mayor clínicamente relevante entre el tratamiento con dabigatrán vs. warfarina, independientemente de la presentación clínica inicial.
Estudios EINSTEIN-DVT y EINSTEIN-PE
Los estudios EINSTEN-DVT13 (n=3449), y EINSTEIN-PE14 (n=4832) analizaron la seguridad y eficacia del tratamiento con rivaroxabán en el escenario clínico de la ETV. Se incluyó pacientes con EVT, aleatorizando al total de la cohorte al tratamiento con rivaroxabán (15 mg c/12 horas por 3 semanas, seguido de 20 mg/día), o a la administración de HBPM con posterior AVK por 3, 6 y 12 meses (grupo comparador control). Se analizó como objetivo de eficacia a la recurrencia de ETV en el seguimiento.
El relación al abordaje de tratamiento convencional, el rivaroxabán demostró ser no-inferior en términos de recurrencia de ETV, con un menor riesgo de sangrados mayores y un riesgo comparable de sangrados no mayores clínicamente relevantes. A su vez, un análisis post hoc no evidenció diferencias estadísticamente significativas en términos de recurrencia de ETV a 3 meses de seguimiento desde el evento índice, ni diferencias en complicaciones hemorrágicas a 14 días entre el subgrupo de pacientes que recibió heparina previo a la aleatorización vs. la monoterapia con rivaroxabán, respectivamente, lo que sugiere que el rivaroxabán es un fármaco seguro en el subgrupo de pacientes con heparinización previa, y eficaz como monoterapia en este escenario clínico.15 A su vez, análisis secundarios demostraron que el tratamiento con rivaroxabán se asoció a una mayor satisfacción autoreferida en relación al tratamiento con warfarina, y a un menor tiempo total de estadía hospitalaria durante el evento índice.5-16
Estudio AMPLIFY
El estudio AMPLIFY17 (n=5395) analizó la seguridad y eficacia del tratamiento con apixabán en el escenario clínico de la ETV. Se incluyó para el análisis pacientes con ETV, aleatorizando al total de la cohorte a recibir tratamiento con apixabán (10 mg c/12 horas por 7 días, seguido por 5 mg c/12 horas), o a la administración de HBPM subcutánea como terapia solapada a warfarina (tratamiento convencional) por un periodo de 6 meses. La proporción de pacientes con TVP, TEP o TVP asociado a TEP fue de 65%, 25% y 9%, respectivamente, tanto para el subgrupo bajo tratamiento con apixabán como el de tratamiento convencional. A su vez, se estratificó al subgrupo de pacientes con TEP de acuerdo al riesgo basado en la severidad de la extensión anatómica.
Se observó que el tratamiento con apixabán fue no-inferior al tratamiento convencional, en términos de la prevención de recurrencia de ETV, asociándose a un menor riesgo de sangrado mayor y sangrado no mayor clínicamente relevante. A su vez, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en términos de recurrencia de ETV entre los grupos de interés luego de la estratificación de la severidad de la extensión del TEP. Por otro lado, un análisis en el seguimiento demostró que el tratamiento con apixabán presentó una menor tasa de re hospitalización por todas las causas luego del evento índice de ETV, en relación al tratamiento convencional.18
Estudio Hokusai-VTE
El estudio Hokusai-VTE19 (n=8240) analizó la seguridad y eficacia del tratamiento con edoxabán en el escenario clínico de la ETV. Fue un estudio multicéntrico aleatorizado que incluyo pacientes con ETV, aleatorizando al total de la cohorte a recibir tratamiento con edoxabán (60 mg/día), o a la administración de warfarina por un periodo de 3 a 12 meses. La proporción de pacientes incluidos con TVP y TEP fue de 60% y 40%, respectivamente, para ambos grupos de interés.
Se observó que el tratamiento con edoxabán fue no-inferior a la warfarina en términos de recurrencia de ETV, con un menor riesgo asociado de cualquier tipo de sangrado. A su vez, un análisis post hoc demostró que, en pacientes con TEP asociado a disfunción del ventrículo derecho, el tratamiento con edoxabán presentó una mayor eficacia en relación a la warfarina en términos de recurrencia de ETV, y resultó ser una estrategia más costo-efectiva con una reducción asociada de los costos por parte del sistema de salud.20-21
Un meta-análisis de las cohortes de los estudios RE-COVER10, RE-COVER II11, EINSTEIN-DVT13, EINSTEIN-PE14, AMPLIFY17, y Hokusai-VTE19 demostró que los distintos ACODs presentan una eficacia comparable en términos de recurrencia de ETV o muerte asociada a ETV, y una reducción del riesgo de sangrado mayor y sangrado no mayor clínicamente relevante, en comparación al tratamiento con AVK.22
Recomendaciones de las Guías de Manejo Clínico para el tratamiento de la ETV
La Guía de Manejo Clínico de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) recomienda que, en pacientes cursando la fase aguda de un TEP y de no mediar contraindicaciones, el tratamiento con ACODs es la estrategia terapéutica de preferencia sobre los AVK (Clase de recomendación I, Nivel de evidencia A).23
El tratamiento con ACODs no se recomienda en pacientes con deterioro severo de la función renal, durante el embarazo o lactancia, o en pacientes con síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (Clase de recomendación III, Nivel de evidencia C).23
Si se prescribe anticoagulación prolongada luego de un TEP en pacientes sin cáncer, la administración de apixabán en dosis reducidas (2.5 mg c/12 horas), o rivaroxabán (10 mg/día) puede considerarse como estrategia terapéutica luego de 6 meses de anticoagulación inicial (Clase de recomendación IIa, Nivel de evidencia A).23
Las Guías de Manejo Clínico de la TVP y el TEP de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) recomiendan el tratamiento con ACODs como estrategia de primera línea en pacientes con TVP con o sin TEP concomitante, con un grado de recomendación condicional debido a la escasa evidencia comparativa de su beneficio, en relación a los AVK.24
A su vez, en pacientes con TVP con o sin TEP asociado, la ASH no recomienda un ACOD en relación a otro, debido a que no se ha realizado un estudio comparativo entre los diferentes ACODs en este escenario clínico. La selección del ACOD debe realizarse de forma individualizada contemplando diversos parámetros clínicos y farmacológicos, como el requerimiento de anticoagulación parenteral, su posología, medicación concomitante, cáncer o función renal, entre otros.24
En pacientes con TVP con o sin TEP asociado que finalizaron la fase inicial de tratamiento y continuarán con ACOD como estrategia de prevención secundaria, la ASH sugiere utilizar dosis estándar de ACODs o una dosis reducida (rivaroxabán 10 mg/día, o apixaban 2.5 mg c/12 horas).24
En pacientes con desarrollo de TVP con o sin TEP concomitante durante un tratamiento con AVK y un deficiente tiempo en rango terapéutico, la ASH sugiere la anticoagulación con HBPM sobre el tratamiento con ACODs, con bajo nivel de evidencia científica. Sin embargo, en aquellos pacientes con buen tiempo en rango terapéutico, los ACODs son una estrategia de tratamiento razonable.24
Conclusión
En pacientes con ETV, la anticoagulación con ACODs es una estrategia de tratamiento efectiva y segura. En relación a los AVK, los ACODs presentan un beneficio en términos de reducción de la recurrencia de ETV y en la reducción de los sangrados mayores y no mayores clínicamente relevantes.
A pesar de la escasa evidencia científica que avale la superioridad del tratamiento con un ACOD en relación a otro, la elección del mismo debe realizarse en forma individualizada y contemplando las características clínicas concomitantes.
El tratamiento con ACODs en la ETV demostró ser una estrategia terapéutica con elevada costo efectividad, mejorando la adherencia al tratamiento farmacológico prescrito y reduciendo el tiempo total de hospitalización, lo cual se traduce en un menor gasto por parte del sistema de salud.
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