Con el objetivo de reducir la morbilidad asociada a la diabetes tipo 2, se establecieron niveles objetivo de hemoglobina glicosilada (HbA1c) menores a 7%.
Todas las recomendaciones para el manejo de la glucemia en personas con diabetes tipo 2 han incluido metformina como primera línea de tratamiento con la adición de un segundo fármaco para lograr el objetivo de HbA1c; sin embargo, existen pocos estudios a largo plazo para guiar la elección de ese segundo fármaco.
David M. Nathan y cols. realizaron el estudio GRADE con el objetivo de evaluar la eficacia comparativa de 4 de los fármacos hipoglucemiantes utilizados adicionados a metformina, para lograr y mantener los niveles de HbA1c en individuos con diabetes tipo 2. Se trata de un estudio multicéntrico, de grupos paralelos que incluyó individuos con diabetes tipo 2 reclutados en 36 centros buscando conformar una cohorte representativa de la población con diabetes tipo 2 en Estados Unidos.
Para ingresar al estudio, tenían que ser individuos con diabetes tipo 2 de menos de 10 años de duración tratados con metformina, sin otros fármacos hipoglucemiantes dentro de los 6 meses previos. Durante un periodo previo a la aleatorización de 6-14 semanas, la dosis de metformina se aumentó a 1000 mg/d, con un objetivo máximo de 2000 mg/d y para ser incluidos en el estudio, tenían que tener niveles de HbA1c entre 6.8-8.5% al final de esta fase.
Se asignaron aleatoriamente a los participantes a recibir insulina glargina U-100, la sulfonilurea glimepirida, el agonista del receptor del péptido similar al glucagón-1 liraglutida o sitagliptina, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4.
El punto final primario fue el fracaso metabólico primario del tratamiento definido como la confirmación de un nivel de HbA1c ≥7%. El punto final metabólico secundario era un nivel de HbA1c ≥7.5% luego del primario. El protocolo estipulaba el inicio de insulina glargina en los 3 grupos de tratamiento sin insulina y la intensificación del tratamiento con insulina en el grupo que si la recibía. El punto final terciario metabólico era un nivel de HbA1c confirmado ≥7.5%, independientemente de la intensificación del tratamiento.
Se incluyeron 5047 participantes que recibían tratamiento con metformina fueron seguidos durante una media de 5 años. La edad media era 57±10 años, con un 63.6% de hombres y una duración media de la diabetes de 4.2±2.7 años.
La dosis diaria de metformina al inicio del screening era 1576±525 mg y 1944±205 mg al momento de la aleatorización, con un 92.3% de los participantes que recibieron 2000 mg/d. La media de índice de masa corporal era 34.3±6.8 y los niveles medios de HbA1c era 7.50.5%
La incidencia acumulada de niveles de HbA1c ≥7% fue significativamente diferente entre los 4 grupos.
A una media de 5 años de seguimiento, el 71% de los pacientes presentaron un evento metabólico primario, que fue más frecuente en el grupo sitagliptina (77%) seguido por glimepiride (72%), liraglutide (68%) e insulina glargina (67%). Las tasas de HbA1c con insulina glargina y liraglutida fueron similares y significativamente menores a las de glimepirida y sitagliptina.
Las diferencias entre los grupos con respecto a los eventos secundarios y terciarios fueron paralelas a las del resultado primario.
No hubo diferencias significativas con respecto al punto final primario en los subgrupos preespecificados definidos según sexo, edad, raza o grupo étnico; sin embargo, entre los participantes con niveles iniciales de HbA1c más elevados pareció haber un beneficio aun mayor con insulina glargina, liraglutida y glimepirida que con sitagliptina.
Con respecto a la seguridad, los grupos que recibieron glimepirida e insulina glargina presentaron una mayor tasa de cualquier evento adverso.
La hipoglucemia grave fue rara, pero significativamente más frecuente con glimepirida (2.2%) comparada con insulina glargina (1.3%) , liraglutida (1%) o sitagliptina (0.7%).
Los participantes que recibieron liraglutida informaron de efectos secundarios gastrointestinaes más frecuentemente y perdieron más peso que los otros grupos de tratamiento.
¿Qué podemos recordar?
Los resultados de este estudio resaltan la dificultad existente para lograr y mantener los niveles de HbA1c recomendados en pacientes con diabetes tipo 2.
Los 4 medicamentos, cuando se añaden a la metformina disminuyen los niveles de HbA1c. Sin embargo, la insulina glargina y la liraglutida fueron significativamente, aunque de forma modesta, más eficaces para alcanzar y mantener los niveles de HbA1c deseados.
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