La hipercolesterolemia familiar heterocigota (HFHe) es un trastorno genético frecuente, que afecta aproximadamente a 1 de cada 250 personas, caracterizado por niveles elevados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) desde el nacimiento. Sin una intervención temprana para reducir estos niveles, los pacientes con HeFH presentan un riesgo elevado de desarrollar enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) prematura, consecuencia de la exposición prolongada a concentraciones altas de C-LDL a lo largo de la vida.
A pesar de los avances terapéuticos, una proporción considerable de pacientes con HFHe no logra alcanzar los objetivos de C-LDL recomendados por las guías clínicas, lo que conlleva un riesgo residual significativo de eventos cardiovasculares. Las terapias dirigidas contra la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) han demostrado reducir de forma sustancial los niveles de C-LDL, y los anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 han evidenciado beneficios en la reducción de eventos cardiovasculares. Sin embargo, las opciones actualmente disponibles —que incluyen anticuerpos monoclonales y un agente de ARN interferente pequeño— se administran exclusivamente por vía inyectable, lo que limita su uso extendido.
Enlicitide decanoato representa una innovación relevante como inhibidor oral de PCSK9. Este pequeño péptido macrocíclico actúa uniéndose al PCSK9 plasmático, bloqueando su interacción con el receptor de LDL y evitando su degradación lisosomal. Como resultado, se incrementa el número de receptores de LDL en la superficie de los hepatocitos, favoreciendo una mayor depuración del colesterol circulante.
En un ensayo clínico fase 2, aleatorizado y controlado con placebo, ocho semanas de tratamiento con enlicitide lograron reducciones de C-LDL de hasta un 60,9%, con una incidencia comparable de eventos adversos entre los grupos tratados y control.
El ensayo fase 3 CORALreef HeFH evaluó la eficacia y seguridad de enlicitide a 52 semanas en adultos con HFHe en tratamiento hipolipemiante, que incluía al menos una estatina de intensidad moderada o alta. Este estudio aleatorizado, multicéntrico, incluyó participantes mayores de 18 años con HFHe que presentaban un C-LDL ≥55 mg/dL junto con antecedentes de ECVA, o un C-LDL ≥70 mg/dL en ausencia de enfermedad cardiovascular previa. Se desarrolló en 59 centros de 17 países, con inicio del reclutamiento en agosto de 2023 y finalización del seguimiento en abril de 2025.
Los participantes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 2:1 a recibir enlicitide 20 mg diarios (n = 202) o placebo (n = 101) durante 52 semanas. El objetivo primario fue el cambio porcentual medio en los niveles de C-LDL a la semana 24. Los objetivos secundarios incluyeron los cambios en C-LDL a la semana 52, así como las variaciones en colesterol no HDL (C-noHDL), apolipoproteína B y lipoproteína(a) [Lp(a)] a la semana 24.
De los 303 participantes incluidos (edad media 52,4 ± 13,5 años; 51% mujeres), el 96,7% completó el estudio.
El valor basal medio de C-LDL fue de 119,0 ± 41,0 mg/dL; todos recibían estatinas (81,5% de alta intensidad) y el 64,4% utilizaba ezetimibe.
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A las 24 semanas, el tratamiento con enlicitide logró una reducción media del C-LDL de −58,2%, frente a un incremento de +2,6% con placebo (diferencia entre grupos: −59,4%; IC95%: −65,6% a −53,2%; p < 0,001). A las 52 semanas, la reducción se mantuvo significativa (−55,3% vs +8,7%; diferencia: −61,5%; IC95%: −69,4% a −53,7%; p < 0,001).
A la semana 24, el colesterol no HDL disminuyó un 52,3% con enlicitide frente a un aumento del 2,1% con placebo (diferencia: −53,0%; IC95%: −58,5% a −47,4%; p < 0,001), mientras que la apolipoproteína B se redujo en un 48,2%frente a un aumento del 1,8% (diferencia: −49,1%; IC95%: −54,0% a −44,3%; p < 0,001). La Lp(a) también mostró una disminución significativa (−24,7% vs −1,6%; diferencia: −27,5%; IC95%: −34,3% a −20,6%; p < 0,001).
La incidencia de eventos adversos, eventos adversos graves y discontinuaciones por efectos adversos fue similar en ambos grupos, indicando un perfil de tolerabilidad favorable.
¿Qué nos deja este estudio?
En adultos con HFHe, el tratamiento con enlicitide fue bien tolerado y produjo reducciones significativas en los niveles de C-LDL, apolipoproteína B, colesterol no HDL y lipoproteína(a).
