La hipertrigliceridemia es una alteración común asociada con la aterosclerosis, sin embargo, aún existen pocas terapias altamente efectivas para reducir los niveles de triglicéridos. La apolipoproteína C-III es un regulador central del metabolismo de los triglicéridos, ya que limita la depuración de lipoproteínas ricas en triglicéridos mediante la inhibición de la lipoproteína lipasa y la captación hepática de los remanentes de lipoproteínas ricas en triglicéridos.
Olezarsen es un oligonucleótido antisentido conjugado con N-acetilgalactosamina que se dirige al ARN mensajero de APOC3.
Se ha demostrado que olezarsen reduce los niveles de triglicéridos en pequeños ensayos de fase 2 y disminuye tanto los niveles de triglicéridos como el riesgo de pancreatitis aguda en pacientes con síndrome de quilomicronemia familiar.
En este contexto, se desarrolló el ensayo ESSENCE-TIMI 73b, cuyo objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad de olezarsen, un fármaco basado en interferencia de ARN que inhibe la apolipoproteína C-III, en pacientes con hipertrigliceridemia moderada y riesgo cardiovascular elevado.
El ensayo ESSENCE-TIMI 73b fue un estudio fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en 160 centros de Norteamérica y Europa, cuyos resultados se presentaron durante el segundo dia del Congreso ESC 2025.
Se incluyeron adultos con hipertrigliceridemia moderada (150−499 mg/dL) y riesgo cardiovascular elevado, definido por ECVA establecida o diabetes tipo 2 con edad ≥55 años. Los pacientes debían estar en tratamiento estable y optimizado para reducir el colesterol LDL al momento del ingreso. El estudio también incluyó pacientes con hipertrigliceridemia grave (≥500 mg/dL), que están siendo evaluados en ensayos separados. La población de análisis principal incluyó 1.349 pacientes con hipertrigliceridemia moderada, aleatorizados a recibir olezarsen 50 mg (n=254), olezarsen 80 mg (n=766) o placebo (n=329) mediante inyección subcutánea mensual durante 12 meses.
El objetivo primario fue el cambio porcentual desde el inicio en los niveles de triglicéridos a los 6 meses comparado con placebo.
La población de análisis tenía una mediana de edad de 64 años y un 40% eran mujeres. El nivel mediano de triglicéridos al inicio fue de 238,5 mg/dL.
A los 6 meses, olezarsen redujo significativamente los niveles de triglicéridos: la diferencia media ajustada por placebo fue de −58,4 puntos porcentuales para olezarsen 50 mg y −60,6 puntos porcentuales para olezarsen 80 mg (ambos p<0,001 vs. placebo).
En el grupo placebo, el 12,5% de los pacientes alcanzó triglicéridos <150 mg/dL a los 6 meses, frente al 85,0% de los pacientes con olezarsen 50 mg y el 88,7% con olezarsen 80 mg (p<0,001 para ambos).
A los 12 meses, las proporciones fueron 20,6%, 82,8% y 85,0% para placebo, olezarsen 50 mg y 80 mg, respectivamente (p<0,001 vs. placebo). Olezarsen también redujo significativamente otras lipoproteínas, como colesterol remanente, colesterol no HDL y apolipoproteína B, sin afectar de manera significativa el colesterol LDL.
En términos de seguridad, la incidencia de eventos adversos graves fue similar entre grupos: 9% con olezarsen 50 mg, 14% con olezarsen 80 mg y 11% con placebo.
La elevación de transaminasas hepáticas por encima del límite superior de la normalidad fue más frecuente con olezarsen 50 mg (34,2%) y 80 mg (38,3%) que con placebo (17,6%) (p<0,001), aunque los aumentos clínicamente relevantes fueron poco frecuentes y similares entre grupos.
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¿Qué nos deja este estudio?
En pacientes con hipertrigliceridemia moderada y riesgo cardiovascular elevado, las inyecciones mensuales de olezarsen produjeron una reducción sustancial de triglicéridos, superior a la esperada con las terapias actualmente disponibles, y más del 80% de los pacientes alcanzaron niveles normales de triglicéridos.
Los resultados fueron publicados simultáneamente en NEJM.
