Diversos estudios han demostrado que concentraciones elevadas de lipoproteína a (Lpa) se asocian a un incremento del riesgo de enfermedad coronaria ateroesclerótica, vinculando a la Lpa en los procesos de aterosclerosis acelerada y calcificación valvular. Así, a pesar de identificar a la Lpa como un potencial factor de riesgo cardiovascular, hasta la fecha no se encuentran disponibles en el mercado estrategias terapéuticas farmacológicas para reducir su concentración. Vale resaltar que el 70-90% de las concentraciones plasmáticas de Lpa son determinadas genéticamente, siendo su expresión controlada mediante el gen LPA.
Olpasirán es una molécula pequeña de interferencia de ARN (siRNA) que inhibe el ensamblaje de la molécula de Lpa en el hepatocito, reduciendo de esta forma sus concentraciones plasmáticas. En este contexto, estudios en fase 1 han demostrado que la administración de 9 mg de olpasirán reduce las concentraciones plasmáticas de Lpa en más del 90% en individuos con concentraciones basales elevadas de Lpa, mediante un mecanismo dependiente de dosis.
En pacientes con enfermedad coronaria ateroesclerótica y concentración plasmáticas elevadas de lipoproteína a (Lpa), el olpasirán (siRNA) reduce en forma estadísticamente significativa las concentraciones de Lpa, siendo una estrategia terapéutica segura.
Durante las sesiones científicas del segundo día de Congreso AHA 2022 se presentaron los resultados del estudio OCEAN(a)-DOSE, con el objetivo de analizar la seguridad y eficacia del olpasirán en términos de reducción de las concentraciones de Lpa plasmática.
El OCEAN(a)-DOSE fue un estudio aleatorizado doble ciego controlado por placebo que incluyó para el análisis pacientes con ECA previamente conocida y concentraciones plasmáticas de Lpa >150 nmol/L. Se aleatorizó al total de la cohorte al tratamiento con olpasirán SC en 4 esquemas de dosificación (10 mg c/12 semanas, 75 mg c/12 semanas, 225 mg c/12 semanas y 225 mg c/24 semanas, respectivamente), o su equivalente placebo. Se analizó como objetivo primario el porcentaje de modificación de las concentraciones de Lpa desde la determinación basal a las 36 semanas de seguimiento.
Se incluyeron para el analisis un total de 281 pacientes. La edad promedio de la poblacion muestral fue de 62 años, con un 80% de sexo masculino. La mediana de la concentración basal de Lpa fue de 260.3 nmol/L, mientras que la mediana de concentración basal de colesterol LDL fue de 67.5 mg/dL, respectivamente. Al momento de la conclusión, el 88% del total de la chitré se encontraba bajo tratamiento con estatinas, el 52% se encontraba bajo tratamiento con ezetimibe, y el 23% bajo tratamiento con inhibidores del receptor PCSK9.
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A las 26 semanas de seguimiento, se observó un incremento en las concentraciones de Lpa en el subgrupo placebo (promedio 3.6%), y una reducción significativa de las concentraciones en el subgrupo bajo tratamiento con olpasirán, mediante un mecanismo dependiente de dosis. Así, el promedio de la modificación porcentual desde la determinación basal fue de -70.5% para la dosis de 10mg, -97.4% para la dosis de 75mg, -101.1 para la dosis de 225 mg c/12 semanas, y de -100.5% para la dosis de 225 mg c/24 semanas, respectivamente, con una diferencia estadísticamente significativa para cada subgrupo en relación al basal; p<0.001). Resultados similares se observaron en relación a la reducción de la concentración de colesterol LDL, en relación a la determinación basal.
En términos de eventos clínicos adversos, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los subgrupos analizados (olpasirán vs. placebo). Los eventos adversos más frecuentemente observados fueron asociados al sitio de inyección local, los cuales fueron leves y resolvieron en forma espontánea luego de un periodo de 48 horas.
