La mayoría de los pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares no alcanzan los objetivos lipídicos recomendados por las guías del American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA), a pesar de la amplia disponibilidad de terapias hipolipemiantes.
AZD0780 es un inhibidor oral de molécula pequeña, de administración una vez al día, que se une a un sitio novedoso en el dominio C-terminal de PCSK9 sin interferir en la interacción entre PCSK9 y el receptor de LDL (LDLR). Su mecanismo de acción bloquea el tráfico lisosomal de los complejos PCSK9-LDLR y previene la degradación del LDLR inducida por PCSK9.
En un estudio clínico de fase 1, AZD0780 en dosis de 30 mg redujo el LDL-C en un 51% cuando se administró en combinación con rosuvastatina 20 mg y en aproximadamente un 80% desde el valor basal en pacientes sin tratamiento previo con hipercolesterolemia. Además, presenta una vida media de aproximadamente 40 horas, exposición proporcional a la dosis y ausencia de interacciones con los alimentos.
Durante la última jornada del Congreso ACC 2025, se presentaron los resultados del ensayo PURSUIT, un estudio fase 2, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, que evaluó la eficacia y seguridad de AZD0780 en pacientes con hipercolesterolemia que ya recibían tratamiento de base con estatinas de intensidad moderada o alta.
El estudio incluyó pacientes con colesterol LDL (C-LDL) en ayunas entre 70 mg/dL y 190 mg/dL, y triglicéridos <400 mg/dL, bajo una dosis estable de estatinas de intensidad moderada o alta, con o sin ezetimibe, según las guías ACC/AHA o locales. Los participantes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1:1:1:1 a recibir AZD0780 en dosis de 1, 3, 10 o 30 mg, o placebo, una vez al día durante 12 semanas.
Artículos relacionados
El criterio de valoración principal fue el cambio porcentual en C-LDL desde el inicio hasta la semana 12. La seguridad y tolerabilidad se evaluaron mediante la incidencia de eventos adversos, signos vitales, electrocardiogramas y análisis de laboratorio.
Se incluyeron 428 pacientes, de los cuales 426 iniciaron el tratamiento. El 52,1% eran hombres, con una edad promedio de 62,4 ± 7,6 años.
A la semana 12, la reducción en C-LDL ajustada por placebo en los grupos de AZD0780 de 1, 3, 10 y 30 mg fue de −35,3% (IC 95%: −43,6% a −26,9%), −37,9% (IC 95%: −46,3% a −29,5%), −45,2% (IC 95%: −53,5% a −36,9%) y −50,7% (IC 95%: −59,0% a −42,4%), respectivamente.
La eficacia de AZD0780 no se vio afectada por la intensidad del tratamiento con estatinas (moderada vs alta). Además, la proporción de pacientes que alcanzaron el objetivo de C-LDL según las guías ACC/AHA aumentó de manera proporcional a la dosis. La incidencia de eventos adversos fue similar entre el grupo tratado con AZD0780 (38,2%) y el grupo placebo (32,6%).
¿Qué podemos recordar?
AZD0780 demostró reducciones significativas y dependientes de la dosis en C-LDL con un perfil de seguridad y tolerabilidad favorable, lo que respalda su desarrollo como una nueva opción terapéutica oral de administración diaria para la hipercolesterolemia.
Los resultados fueron publicados simultáneamente en JACC.
