La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad progresiva y potencialmente letal, caracterizada por el remodelado de la vasculatura pulmonar, lo que conlleva un aumento de la resistencia vascular pulmonar y de la presión en la arteria pulmonar, con el consiguiente riesgo de insuficiencia ventricular derecha y muerte. Los tratamientos actualmente disponibles incluyen antagonistas de los receptores de endotelina, inhibidores de la fosfodiesterasa-5, estimuladores de la guanilato ciclasa soluble y agentes dirigidos a la vía de la prostaciclina. Si bien los ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo han demostrado que estas terapias pueden retrasar la progresión de la enfermedad, los principales desenlaces analizados han sido el deterioro funcional, más que eventos clínicos mayores como la muerte, el trasplante pulmonar o la hospitalización por descompensación de la HAP.
Sotatercept, un inhibidor de la señalización de activinas, representa una estrategia terapéutica innovadora en la HAP al dirigirse específicamente al remodelado vascular pulmonar, diferenciándose de los vasodilatadores tradicionales. Su mecanismo de acción se basa en la unión a miembros proproliferativos de la superfamilia del factor de crecimiento transformante β (TGF-β), modulando así la disfunción vascular característica de la enfermedad. En el ensayo de fase 3 STELLAR, realizado en pacientes con HAP del grupo 1 y clase funcional II o III de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la adición de sotatercept al tratamiento de base demostró mejoras significativas en la distancia recorrida en la prueba de caminata de 6 minutos, la resistencia vascular pulmonar y los niveles de NT-proBNP, además de una reducción del 84% en el riesgo de eventos de empeoramiento clínico.
En el Congreso ACC 2025 se presentaron los resultados del estudio ZENITH, que evaluó el impacto de sotatercept en desenlaces clínicos mayores en pacientes con HAP más avanzada, definida por una clase funcional III o IV de la OMS y un puntaje de ≥9 en el REVEAL Lite 2, una herramienta pronóstica multiparamétrica en la que valores más altos indican un mayor riesgo de muerte a un año. Todos los participantes recibían la dosis máxima tolerada de terapia doble o triple.
Este ensayo de fase 3 asignó aleatoriamente a 172 pacientes en una proporción 1:1 para recibir sotatercept (dosis inicial de 0,3 mg/kg, escalada hasta 0,7 mg/kg cada 3 semanas) o placebo.
El criterio de valoración primario fue un compuesto de muerte por cualquier causa, trasplante pulmonar o hospitalización por empeoramiento de la HAP (≥24 horas), evaluado en un análisis de tiempo hasta el primer evento.
El estudio fue detenido de forma anticipada tras un análisis intermedio preespecificado que demostró una superioridad significativa de sotatercept.
Un evento del criterio de valoración primario ocurrió en el 17,4% de los pacientes tratados con sotatercept, en comparación con el 54,7% en el grupo placebo (HR 0,24; IC95%: 0,13-0,43; P<0,001).
La mortalidad por cualquier causa fue del 8,1% con sotatercept y del 15,1% con placebo, mientras que el trasplante pulmonar se registró en el 1,2% y el 7,0%, respectivamente.
La hospitalización por empeoramiento de la HAP ocurrió en el 9,3% de los pacientes tratados con sotatercept, frente al 50,0% en el grupo placebo.
Los efectos adversos más frecuentes asociados con sotatercept fueron epistaxis y telangiectasia.
¿Qué podemos recordar?
En adultos con HAP de alto riesgo que recibían la dosis máxima tolerada de terapia de base, el tratamiento con sotatercept se asoció con una reducción significativa del riesgo del criterio de valoración compuesto de muerte, trasplante pulmonar o hospitalización por empeoramiento de la enfermedad, en comparación con placebo.
Los resultados fueron publicados simultáneamente en NEJM.
