La inflamación se ha consolidado como un componente relevante en la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca (IC), especialmente en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr). La interleucina-6 (IL-6), una citocina circulante clave, actúa como principal regulador de la liberación de la proteína C reactiva (PCR), junto con otras proteínas de fase aguda. La evidencia previa ha mostrado que la inhibición de mediadores inflamatorios como la IL-1β —situada aguas arriba de la IL-6— reduce eventos cardiovasculares fatales y no fatales, incluidas hospitalizaciones por IC. En este marco, se han iniciado estudios clínicos con terapias anti–IL-6 en distintas poblaciones de alto riesgo, como pacientes con IC con fracción de eyección preservada (ICFEp), enfermedad renal crónica, enfermedad aterosclerótica y posterior al infarto agudo de miocardio.
En la ICFEr, el rol específico de la inflamación ha sido más incierto. Ensayos previos con agentes antiinflamatorios dirigidos a otras vías, como el TNF-α, han arrojado resultados neutros o desfavorables. Sin embargo, estudios recientes sugieren que la vía de la IL-6 podría tener mayor relevancia fisiopatológica. En cohortes de pacientes con IC, tanto IL-6 como PCR se han asociado con un aumento del riesgo de mortalidad y rehospitalización, lo que plantea interrogantes sobre su posible valor pronóstico y como objetivo terapéutico.
En este contexto, se llevó a cabo un análisis post hoc del ensayo DAPA-HF, que evaluó la asociación entre los niveles de IL-6 y PCR y los desenlaces clínicos en pacientes con ICFEr. Además, se exploró si el efecto de dapagliflozina se modificaba según los niveles basales de estos marcadores inflamatorios, y si dicho tratamiento impactaba sobre sus concentraciones a lo largo del seguimiento. Dado el rol emergente de la inflamación en la progresión de la enfermedad renal y en el desarrollo de deficiencia de hierro —dos condiciones frecuentes en la ICFEr—, también se analizaron estos desenlaces.
El estudio incluyó a 2.940 pacientes con ICFEr, clase funcional II a IV de la NYHA, fracción de eyección ventricular izquierda ≤40%, niveles elevados de NT-proBNP y función renal conservada (TFG ≥30 mL/min/1,73 m²). Los biomarcadores IL-6 y PCR ultrasensible (PCR-us) se midieron al inicio y a los 12 meses utilizando técnicas de laboratorio estandarizadas.
El desenlace primario fue un compuesto de empeoramiento de la IC (hospitalización urgente o necesidad de tratamiento intravenoso) o muerte cardiovascular.
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Los valores basales de IL-6 y PCR-us mostraron una distribución amplia, con una mediana de 6,01 pg/mL para IL-6 (rango intercuartílico: 4,18 a 9,28 pg/mL) y de 2,05 mg/L para PCR-us (rango: 0,83 a 4,9 mg/L).
Para los análisis, los pacientes se agruparon en terciles según los valores de IL-6: T1 ≤4,72 pg/mL, T2 entre 4,73 y 7,89 pg/mL, y T3 ≥7,90 pg/mL. Los pacientes en los terciles más altos presentaron mayor riesgo ajustado del desenlace primario en comparación con el tercil más bajo (T2: HR 1,34, IC95%: 1,04–1,73; T3: HR 1,80, IC95%: 1,41–2,31).
Además, un aumento en los niveles de IL-6 entre el inicio y los 12 meses se asoció con un mayor riesgo de eventos adversos, lo que refuerza su valor pronóstico dinámico.
En cuanto al efecto de dapagliflozina, el tratamiento redujo el riesgo del desenlace primario de manera consistente en todos los niveles basales de IL-6 y PCR-us. No se observó interacción significativa entre la eficacia del fármaco y la concentración inicial de estos biomarcadores, lo que indica que los beneficios de dapagliflozina fueron independientes del grado de inflamación basal. El análisis de interacción continua arrojó un valor de p = 0,57, lo que sugiere ausencia de modificación del efecto. Resultados similares se observaron al evaluar la PCR-us como variable.
Es importante destacar que dapagliflozina no produjo cambios significativos en los niveles de IL-6 ni de PCR-us a los 12 meses de tratamiento, lo que indica que su efecto beneficioso no se relacionó con una reducción directa de estos marcadores inflamatorios. Esto sugiere que otros mecanismos, distintos a la modulación de la inflamación sistémica medida por estos biomarcadores, podrían ser responsables de sus efectos clínicos observados.
¿Qué nos deja este estudio?
Este análisis pos hoc del estudio DAPA-HF demostró que niveles elevados de IL-6 y PCR-us se asocian con un mayor riesgo de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular en pacientes con ICFEr. Sin embargo, dapagliflozina redujo de manera significativa este riesgo independientemente de los niveles basales de inflamación, y sin modificar las concentraciones de IL-6 o PCR-us durante el seguimiento.
Estos hallazgos reafirman el valor pronóstico de los biomarcadores inflamatorios en la ICFEr y subrayan que los beneficios clínicos de dapagliflozina trascienden los mecanismos puramente antiinflamatorios.
