La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp) y con fracción de eyección levemente reducida (ICFEmr) representa actualmente la forma más frecuente de insuficiencia cardíaca que requiere hospitalización y se asocia con elevadas tasas de reingresos y mortalidad cardiovascular. A pesar de los avances terapéuticos, la estratificación de riesgo y el manejo posterior a un episodio de descompensación continúan siendo un desafío clínico relevante.
La lipoproteína(a) [Lp(a)] es una lipoproteína con propiedades aterogénicas, proinflamatorias y potencialmente protrombóticas, asociada a mayor riesgo cardiovascular a través de enfermedad coronaria, estenosis aórtica y, posiblemente, daño miocárdico directo. Si bien concentraciones elevadas de Lp(a) se han vinculado con mayor incidencia de insuficiencia cardíaca y peores desenlaces cardiovasculares en distintas poblaciones, su valor pronóstico en pacientes con ICFEp o ICFEmr tras un episodio de empeoramiento clínico no estaba claramente establecido.
El ensayo PARAGLIDE-HF comparó sacubitril/valsartán frente a valsartán en pacientes con ICFEp o ICFEmr recientemente descompensados. En este análisis post hoc se evaluó la asociación entre los niveles basales de Lp(a), las características clínicas, los eventos de insuficiencia cardíaca y la respuesta de biomarcadores, con la hipótesis de que concentraciones elevadas de Lp(a) identificarían un subgrupo de mayor riesgo con un posible perfil diferencial de respuesta terapéutica.
PARAGLIDE-HF fue un estudio multicéntrico, aleatorizado y doble ciego que incluyó adultos con fracción de eyección ventricular izquierda mayor al 40%, recientemente hospitalizados o con consultas ambulatorias urgentes por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, niveles elevados de NT-proBNP y estabilidad clínica al momento de la aleatorización. Los participantes fueron asignados a sacubitril/valsartán o valsartán, con mediciones seriadas de NT-proBNP y otros biomarcadores durante un seguimiento aproximado de 20 meses. El objetivo primario fue el cambio proporcional promedio en NT-proBNP a las semanas 4 y 8, y entre los desenlaces secundarios se incluyeron muerte cardiovascular, eventos de insuficiencia cardíaca y seguridad.
Para este análisis, la Lp(a) se midió en muestras basales almacenadas mediante un ensayo independiente de isoformas. Se consideró elevada una Lp(a) ≥75 nmol/L.
De los 466 pacientes aleatorizados, 425 (91,2%) contaron con medición basal de Lp(a). La edad media fue de 69,8 años y el 52,7% eran mujeres. La fracción de eyección mediana fue del 55% y la Lp(a) mediana de 41,3 nmol/L. Un tercio de los pacientes (33,6%) presentó Lp(a) elevada.
En comparación con quienes tenían Lp(a) <75 nmol/L, los pacientes con Lp(a) elevada eran más jóvenes, con mayor proporción de personas negras y menor prevalencia de fibrilación auricular o flutter. No se observaron diferencias relevantes en la etiología de la insuficiencia cardíaca, la fracción de eyección ni el uso de sacubitril/valsartán.
Durante el seguimiento, el 33,6% de los pacientes con Lp(a) elevada presentó el desenlace combinado de hospitalización por insuficiencia cardíaca, consulta urgente por insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular, frente al 26,4% en el grupo con Lp(a) más baja. En el modelo principal ajustado, la Lp(a) ≥75 nmol/L se asoció con un mayor riesgo de eventos (HR 1,51; IC 95% 1,04–2,19), asociación que se atenuó en los análisis de sensibilidad, aunque mantuvo una tendencia consistente. El análisis con validación bootstrap confirmó a la Lp(a) elevada y al NT-proBNP basal como predictores independientes del riesgo.
Las curvas de Kaplan-Meier mostraron una separación temprana a favor del grupo con Lp(a) baja, impulsada principalmente por la mortalidad cardiovascular, que fue más del doble en el grupo con Lp(a) elevada, con una significación estadística limítrofe. No se observó una asociación significativa entre Lp(a) elevada y el número total de eventos de insuficiencia cardíaca recurrentes. A los 12 meses, el riesgo ajustado del desenlace combinado fue del 10,7% en el grupo con Lp(a) elevada frente al 7,4% en aquellos con Lp(a) menor.
En cuanto a la evolución de la Lp(a), a las 8 semanas se observó una reducción global modesta, impulsada por el tratamiento con valsartán, mientras que sacubitril/valsartán no mostró un efecto significativo sobre sus concentraciones.
El comportamiento de los biomarcadores reveló un hallazgo de interés clínico. En los pacientes con Lp(a) <75 nmol/L, la reducción de NT-proBNP fue similar con ambos tratamientos. En cambio, entre quienes presentaban Lp(a) elevada, sacubitril/valsartán se asoció con una reducción proporcional mayor de NT-proBNP tanto a las 4 como a las 8 semanas en comparación con valsartán. Sin embargo, la interacción entre tratamiento, Lp(a) y tiempo no alcanzó significación estadística, lo que sugiere una posible, aunque no definitiva, respuesta neurohormonal diferencial.
Estos resultados sugieren que la Lp(a) elevada identifica un subgrupo de pacientes con ICFEp o ICFEmr recientemente descompensados con peor pronóstico, independientemente de la presencia de enfermedad coronaria. Desde el punto de vista fisiopatológico, la Lp(a) podría contribuir al remodelado y disfunción miocárdica a través de inflamación vascular, estrés oxidativo, disfunción endotelial y fibrosis, mecanismos particularmente relevantes en la ICFEp. Además, la interferencia de la apolipoproteína(a) con la fibrinólisis podría favorecer trombosis microvascular e isquemia subclínica.
Entre las limitaciones del estudio se incluyen su diseño post hoc, el tamaño muestral moderado, la ausencia de un registro sistemático de eventos ateroscleróticos, la diversidad étnica limitada y el uso de un punto de corte de Lp(a) que requiere validación adicional en poblaciones con insuficiencia cardíaca.
¿Que nos deja este estudio?
Este análisis del PARAGLIDE-HF muestra que concentraciones elevadas de Lp(a) se asocian con mayor riesgo de eventos clínicos en pacientes con ICFEp o ICFEmr tras un episodio de empeoramiento.
Estos hallazgos refuerzan el valor potencial de la Lp(a) como marcador pronóstico y abren la puerta a futuras estrategias terapéuticas dirigidas a su reducción en este grupo de pacientes.
