La hipercontractilidad del músculo cardiaco es un hallazgo comúnmente evidenciado en la cardiomiopatía hipertrófica obstructiva (MCHo), siendo el principal determinante de la obstrucción del tracto de salida ventricular izquierdo (TSVI). El principal objetivo clínico en esta patología es la mejora de la función cardiaca y reducción de los síntomas; sin embargo, hasta la fecha, no se encuentran tratamientos farmacológicos específicos para esta entidad, siendo muchos de los tratamientos generales (betabloqueantes, verapamilo, disopiramida) intolerados e insuficientes para lograr este objetivo.
En este contexto, el mavacamten es un inhibidor directo de la miosina sarcomérica que logra una reducción de los puentes actino-miosínicos aminorando la hipercontractilidad miocárdica y mejorando el consumo energético (reflejado en la mejora del consumo de oxígeno pico [pVO2]); sin embargo, en la actualidad no ha sido analizado su impacto en la función cardiaca, parámetros de calidad de vida y reducción de síntomas asociados.
El objetivo del presente estudio presentado por el Dr. John Spertus en el primer día del Congreso del American College of Cardiology fue analizar el impacto del mavacamten en términos de mejora de síntomas en la MCHo.
El estudio EXPLORER-HCM fue un estudio en fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, multicéntrico, que incluyó pacientes con MCHo con un gradiente de presión del TSVI de 50 mmHg o superior, y una clase funcional (CF) sintomática según NYHA II-III. Se aleatorizó a los pacientes en relación 1:1 a recibir tratamiento con mavacamten (una dosis diaria de 5-15 mg) o placebo, por un periodo de 30 semanas, y un periodo de observación posterior de 8 semanas luego de finalizado el tratamiento.
Se analizó como objetivo primario al compuesto del incremento del pVO2 en 1.5 mL/kg o superior, y al menos una reducción de la CF según NYHA; o un incremento de pVO2 de 3.0mL/kg o mayor, sin deterioro asociado de CF según NYHA. Como objetivos secundarios se analizaron el gradiente de TSVI post-ejercicio, el pVO2, la CF según NYHA, calidad de vida (determinada según el cuestionario KCCQ-CSS), y un cuestionario específico de MCHo (cuestionario HCMSQ-SoB).
Se incluyó para el análisis un total de 251 pacientes, de los cuales el 49% (n=123) recibieron tratamiento con mavacamten, y el 51% (n=128) recibió tratamiento con placebo. La edad promedio de la poblacion muestral fue de 57 años, con un predominio de sexo masculino, y el 70% en CF II según NYHA.
¿Qué demostró este estudio?
Se observó una diferencia estadísticamente significativa en términos del objetivo primario a favor del tratamiento con mavacamten (37% vs. 17%; p<0.001). A su vez, el subgrupo de pacientes en tratamiento con mavacamten presentó una mayor reducción del gradiente de presión del TSVI post ejercicio, mayor incremento del pVO2, y una mayor mejora sintomática según los cuestionarios desarrollados y validados para esta determinación.
Se evidenció en el periodo de observación post-tratamiento, que la mejora obtenida del cuestionario KCCQ-CSS mediante el tratamiento con mavacatem desapareció, retornando a sus valores basales y sin diferencias en relación al placebo, favoreciendo el concepto de acción directa del mavacamten como inhibidor de la miosina. A su vez, este estudio demostró que el mavacamten logra una diferencia superior en términos de incremento de calidad de vida según KCCQ-CSS, en relación a otros fármacos analizados, encontrándose sólo por debajo de estudios que analizaron KCCQ-CSS en relación a procedimientos de intervencionismo cardiovascular invasivos.
Como dato a resaltar, el subgrupo de tratamiento con mavacamten presentó una mejora clínica de mayor rango (incremento del KCCQ-CSS≥20 puntos), en relación al placebo, con un número necesario a tratar (NNT) de 5.
El 34% de los pacientes en tratamiento con mavacamten presentaron una mejora de la CF según NYHA, mientras que la tolerabilidad y seguridad del fármaco fue similar al placebo.
Se necesitan futuros estudios para extrapolar estos datos a población con MCHo oligosintomática, como así también analizar un mayor periodo de seguimiento.
En la discusión del presente trabajo surgieron diversos puntos de interés:
El Dr. Martinez manifestó la necesidad de comprender el efecto fisiopatológico exacto de la mejora mediante mavacamten, como también indagó en relación al impacto beneficioso aditivo del mavacamten con otros fármacos. En este contexto, el investigador principal del EXPLORER-HCM, el Dr. Spertus manifestó que aún queda mucho por analizar, pero que en primera instancia uno debería intentar con todas las opciones farmacológicas disponibles, incluyendo el mavacamten, previo a la indicación de un procedimiento invasivo.
A su vez, el Dr. Spertus declaró que considera que la reducción del gradiente de presión del TSVI es el factor mayormente implicado en la mejora sintomática de estos pacientes.
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