Consenso de la Sociedad Europea de Aterosclerosis sobre Lipoproteínas Ricas en Triglicéridos y sus Remanentes

Introducción

Triglicéridos (TG), colesterol y su metabolismo están unidos a que comparte el ensamblaje y transporte dentro de las partículas de lipoproteínas circulantes. Mientras que el papel causal del colesterol unido a las lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la aterosclerosis está bien aceptado, la masa de la evidencia científica para un papel causal de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (TRL por su abreviatura en inglés) está en rápido crecimiento con múltiples líneas de evidencias (viejas y nuevas) que aportan un robusto respaldo.

Las pautas 2019 para el manejo de la dislipidemia de la Sociedad Europea de Cardiología y Sociedad Europea de Aterosclerosis (ESC/EAS, respectivamente por sus siglas en inglés) reconocen que el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) está aumentado cuando la concentración de TG supera 1,7 mmol/L (150 mg/dL), pero solo recomiendan iniciar la farmacoterapia en pacientes de alto riesgo si es >2,3 mmol/L (>200 mg/dL), después de excluir las causas secundarias ¹. Por otro lado, no existen metas de tratamiento, bien para los TG plasmáticos o para los índices de los remanentes, dada la evidencia limitada proveniente de los estudios controlados aleatorios que la disminución de TG o TRL reduce el riesgo de ECVA.

Avances recientes en la genética humana, junto con numerosos resultados de estudios epidemiológicos, preclínicos y clínicos han aportado un sólido sustento para una asociación causal entre TG, TRL y remanente de TRL con el incremento en el riesgo de infarto del miocardio, ictus isquémico y estenosis valvular aórtica. Estos datos también indican que los TRL y sus remanentes pueden contribuir significativamente al riesgo cardiovascular residual en pacientes con tratamiento hipolipemiante óptimo para reducir el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL). Esta aseveración despierta críticas sobre la comprensión actual de la estructura, función y metabolismo de los TRL y su papel fisiopatológico en la ECVA.

Los puntos clave de la temática del consenso ² son:

1. Una definición de trabajo de normo e hipertrigliceridemia y su relación al riesgo de ECVA.
2. Una trama conceptual para la generación de remanentes debido a la desregulación en la producción de los TRL, lipolisis y remodelado así como a la depuración de remanentes de lipoproteínas de la circulación.
3. Las acciones pleiotrópicas proaterogénicas de los TRL y remanentes en la pared arterial.
4. Los desafíos en definir, cuantificar y evaluar las propiedades aterogénicas de las partículas remanentes.
5. La exploración de la aterogenicidad relativa de los TRL y remanentes en comparación al LDL.

Los estamentos del consenso ² actualizan la comprensión actual de forma integral, por tanto, proveen una plataforma para nuevos paradigmas terapéuticos dirigidos a los TRL y sus remanentes con la finalidad de disminuir el riesgo de ECVA.

Estado actual y categorías definidas

Puntos clave:

• La evidencia acumulada de los estudios epidemiológicos y genéticos es consistente con una relación causal entre la ECVA y las cifras elevadas de TG, TRL y remanentes de TRL.
• Las TRL y remanentes de TRL se acumulan en el plasma si la cifra de TG en ayunas es >1,2 mmol/L (>100 mg/dL).
• Existe consenso que con valores de TG en ayunas >1,7 mmol/L (>150 mg/dL) el riesgo de ECVA llega a ser clínicamente relevante.
• Cifras superiores de TG >10 mmol/L (>880 mg/dL) confieren un alto riesgo de pancreatitis con un mayor riesgo cuando el valor de TG supera 20 mmol/L.

Metabolismo

Puntos clave

• Los quilomicrones y VLDL (TRL) se ensamblan en el intestino delgado y en el hígado, respectivamente, y transportan en la circulación a TG y colesterol.
• Los valores plasmáticos de TRL están determinados por la velocidad de producción y eficiencia de remoción del contenido de TG por la lipolisis y la depuración hepática.
• Varios sistemas enzimáticos, proteínas transferidoras de lípidos, y la composición proteica y lipídica de las TRL y remanentes contribuyen a la regulación de la lipolisis y depuración hepática de estas lipoproteínas.
• En la hipertrigliceridemia severa, la velocidad de depuración de las TRL es la anormalidad lipídica dominante.
• La remoción parcial de los TG de los quilomicrones o VLDL crea remanentes. La concentración de los remanentes depende de la cuantía de la lipolisis, la conversión de remanente de VLDL a LDL y la eficiencia del hígado en la remoción de tanto los remantes de VLDL como de los quilomicrones.
• Las partículas de remanentes pueden contener hasta más de cuatro veces la cantidad de colesterol por partícula de LDL.
• Los cambios en el metabolismo de VLDL impactan la estructura, composición, metabolismo y función de las partículas de LDL y HDL.
• La hipertrigliceridemia favorece la formación de partículas de LDL pequeñas y densas con incremento potencial de la aterogenicidad y de partículas pequeñas y densas de HDL con lipidoma y proteoma perturbado con funciones vasculoprotectoras defectuosas. No está claro el grado al cual estas alteraciones contribuyen al riesgo cardiovascular.

Papel aterogénico de los TRL y remanentes sobre la pared arterial

Basado en la evidencia proveniente de varias fuentes, particularmente los estudios preclínicos, se puede concluir lo siguiente:

• La retención arterial de las TRL y sus remanentes está ligada a una respuesta de mala adaptación a la iniciación de la placa y su progresión.
• El contenido de apoE y apoCIII en VLDL y partículas remanentes de quilomicrones es crítico para los mecanismos de retención arterial.
• La lipasa lipoproteica expresada por los macrófagos de la pared arterial y células del músculo liso vascular pueden promover directamente la aterogénesis.
• Las partículas remanentes ricas en colesterol inducen la formación de células espumosas más poderosamente que las partículas de LDL.
• La captación por los macrófagos de las partículas remanente en forma nativa o modificada favorece la respuesta inflamatoria, y por tanto, la promoción de la aterogénesis.
• La evidencia emergente fisiopatológica y metabólica sustenta la aterogenicidad putativa de la apoB48 y apoB100 contenida en los remanentes durante el período posprandial, predominando las partículas que contienen apoB-100.

Abordaje para la determinación de TG, TRL y remanentes

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Entre otras determinaciones se encuentra la medición de apoB en las fracciones que incluyen quilomicrones, VLDL y remanentes y la cuantificación de las especies ceramides como predictores de eventos cardiovasculares y mortalidad.

Abordajes estratégicos para disminuir TLR y remanentes

Típicamente, las pautas recomiendan, como primer paso para el manejo de la hipertrigliceridemia, la modificación de la dieta y la pérdida de peso.

La modificación de la dieta incluye las siguientes recomendaciones:

1. Evitar los alimentos con carbohidratos altamente refinados.
2. Incorporar alimentos marinos, particularmente peces ricos en ácidos grasos.
3. Aumentar la proporción de alimentos ricos en fibra (frutas, vegetales y granos enteros).
4. Evitar el exceso de alcohol.
5. Sustituir las grasas animales (carne y derivados lácteos) por aceites mono y poliinsaturados (principalmente provenientes de aceites vegetales y nueces).
6. Los ácidos grasos trans aumentan un mínimo los valores de TG, pero deben ser evitados ya que ellos elevan significativamente el C-LDL y reducen el C-HDL.
7. La ingesta de energía debe ser ajustada para alcanzar y mantener un peso corporal saludable.

Estrategias farmacológicas

La farmacoterapia se puede englobar dentro de las siguientes categorías:

1. Inhibición de la producción de lipoproteínas apoB100 y apoB48: Puede ser el abordaje óptimo. Aquí se incluyen al mipomersen y lomitapide que bloquean bien la síntesis de apoB100 o la adición de lípidos durante el ensamblaje de quilomicrones y VLDL en el intestino e hígado, respectivamente. Los ácidos grasos omega-3 (docosahexaenoico y eicosapentaenoico) a dosis de 3 a 4 gramos al día reducen la disponibilidad de TG para el ensamblaje de las VLDL, reduciendo en 25 al 30% la secreción de VLDL-TG y apoB100 con cambios variables en la fracción de depuración.
2. Reducir el enriquecimiento de colesterol esterificado en los remanentes con los inhibidores de la CETP como evacetrapib o anacetrapib, pero el beneficio cardiovascular en los estudios controlados ha sido esquivo.
3. Estimulación de la lipolisis. Los fibratos son los arquetipos promotores de la lipolisis por incrementar la actividad de la lipasa lipoproteica y disminuir la síntesis de apoCIII, mientras se favorece la eficiencia de la depuración de las VLDL. Los estudios de desenlaces con fibratos, distintos al gemfibrozil, han fallado en mostrar una clara evidencia de reducción en los eventos cardiovasculares, aunque los hubo en ciertos subgrupos con TG elevados con o sin cifras bajas de C-HDL.
4. Favorecer la depuración de los remanentes. Las estatinas al regular hacia el alta a los receptores de LDL, teóricamente, disminuyen las partículas remanentes al acelerar su catabolismo. Si bien la reducción de TG por las estatinas es limitada al nivel óptimo, pero son más efectivas a cifras superiores (>2,3 mmol/L) con reducciones porcentuales similares en TG y C-LDL. Las estatinas también favorecen la depuración de los remanentes de quilomicrones y reducen la lipemia luego de una comida rica en grasas.

Por su parte los inhibidores de PCSK9 incrementan la actividad de los receptores de LDL y la depuración de IDL en sujetos sanos. Los efectos sobre la depuración de VLDL son menores que con las estatinas, mientras que solo se aprecia un modesto efecto reductor de TG en la hipertrigliceridemia, implicando su capacidad para reducir los valores plasmáticos de los remanentes de menor tamaño a concentraciones bajas de TG, pero no así con cifras elevadas de TG.

Conclusiones

El conocimiento actual del metabolismo de los TG y sus aberraciones que conducen a la elevación de TG plasmático es sustancial. Sin embargo, la comprensión de la patobiología de los remanentes de lipoproteínas, el potencial aterogénico de su composición lipidómica y proteinómica, y su determinación es mucho más que una tarea en progreso que es clave para el desarrollo de terapias óptimas.

Dos necesidades no satisfechas en este documento:

1. Un método estandarizado, fácilmente aplicable para cuantificar los remanentes y
2. Las opciones terapéuticas para disminuir los niveles circulantes de remanentes para disminuir el riesgo residual en sujetos bajo tratamiento hipolipemiante óptimo.

Referencias

1.- Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, Chapman MJ, De Backer GG, Delgado V, Ference BA, Graham IM, Halliday A, Landmesser U, Mihaylova B, Pedersen TR, Riccardi G, Richter DJ, Sabatine MS, Taskinen MR, Tokgozoglu L, Wiklund O; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020;41:111–188.

2.- Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, Borén J, Aguilar-Salinas CA, Averna M, Ference BA, Gaudet D, Hegele RA, Kersten S, Lewis GF, Lichtenstein AH, Moulin P, Nordestgaard BG, Remaley AT, Staels B, Stroes ESG, Taskinen MR, Tokgözoğlu LS, Tybjaerg-Hansen A, Stock JK, Catapano AL. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies-a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2021 Sep 2:ehab551. doi: 10.1093/eurheartj/ehab551. Epub ahead of print. PMID: 34472586.