El Desacierto de la Inercia Terapéutica

Los principios fundamentales de la terapéutica se pueden resumir en: lograr las metas de tratamiento, mejorar la calidad de vida, mantener la productividad del paciente y reducir o evitar el uso de los recursos del sistema de salud, especialmente la hospitalización ¹. Sin embargo, a pesar de tales beneficios, casi el 50% de los pacientes no son adherentes a su medicación ² lo cual se refleja en mayores costes para el sistema de salud, ausencia o cobertura terapéutica inadecuada y mayor riesgo de morbilidad y mortalidad.

Desde hace varias décadas se conocen muy bien los efectos favorables del cumplimiento del tratamiento antihipertensivo sobre la disminución del riesgo de eventos clínicos, como:

• Un descenso del orden de 5 a 6 mmHg en la presión arterial diastólica (PAD) y de 10 a 12 mmHg en la presión arterial sistólica (PAS) confieren disminuciones en el riesgo relativo (RR) del 38% para el ictus y del 20% al 25% para la enfermedad arterial coronaria (EAC) dentro de los cinco años de haberse iniciado el tratamiento ^3,4.
• En los estudios controlados con placebo, analizados en el meta análisis Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (BPLTC) ⁵, el riesgo relativo de un evento cardiovascular mayor fue reducido entre 22% y 18% y los mayores beneficios fueron observados en aquellos estudios donde se alcanzaron cifras tensionales más bajas sin importar el tipo de antihipertensivo utilizado ni la edad ⁶.
• En una reciente publicación del BPLTC del análisis de numerosos estudios controlados, una disminución del 5 mmHg en la presión arterial sistólica (PAS) se tradujo en un 10% de menor riesgo de eventos cardiovasculares mayores, independiente del diagnóstico previo de enfermedad cardiovascular y aún en sujetos con presión arterial normal o normal alta ⁷.

Los beneficios comprobados con la terapia hipolipemiante, fundamentalmente basada en las estatinas, también demostró que ^8,9,10:

• La reducción de un milimol/litro (38,67 mg/dL) en la concentración del colesterol unido a las lipoproteínas de baja de densidad (C-LDL) se traduce en una baja en la mortalidad del 12% y casi el doble (23,5%) en el riesgo de sufrir un ictus.
• Los beneficios ocurren indistintamente en prevención primaria como secundaria, en adultos como en ancianos y tanto en hombres como mujeres.
• Incremento en los beneficios con la duración del tratamiento: mientras más prolongado e intenso el descenso del C-LDL, mejores resultados:
  • Disminución del riesgo de eventos coronarios en 11% en el primer año de tratamiento, 24% en el segundo año, 33% en los años tres a cinco y del 36% en los años posteriores (p<0,001).
  • Proporcional a la cuantía de descenso en el C-LDL (0,5 mmol/L; 1,0 mmol/L y 1,6 mmol/L), los eventos coronarios disminuyeron en 20%, 31% y 51%, respectivamente (p<0,001) después de haber excluido los resultados de los primeros dos años de tratamiento.

En cuanto al tratamiento antihiperglucemiante, por muchos años abundaron los estudios con puntos finales metabólicos, donde las drogas empleadas mostraban su poder reductor en la glucemia y la A1c y muy raros fueron aquellos con puntos finales clínicos. A partir del año 2008, la Federal Drugs Administration (FDA) estableció que todo programa de una droga antihiperglucemiante en desarrollo debería tener la morbilidad y mortalidad cardiovascular como los desenlaces principales.

A pesar de los avances, todavía en la terapéutica de la diabetes existen muchas necesidades nocubiertas siendo esta enfermedad un problema enorme y de gran expansión en el mundo quelamentablemente se asocia en forma significativa a complicaciones micro y macroangiopáticas, tardíamente se ejerce o se logra el control metabólico “ideal” y usualmente se acompaña de otros tipos de afecciones como la hipertensión arterial o el cáncer.

Es bien conocido que un control glucémico estricto y a tiempo reduce significativamente el riesgo de las complicaciones microvasculares pero dicha variable, no alcanza los objetivos ideales en más de la mitad de los pacientes. Más complicado aún, si se tiene en cuenta que además del control glucémico es obligado el control de otros dos parámetros: la presión arterial y el perfil de lípidos sanguíneos. Por consiguiente, la proporción de pacientes que logran y mantengan los valores ideales de todas estas variables generalmente es inferior al 25%, en otras palabras, solo uno de cada cuatro pacientes con DM2 tienen un control metabólico y de presión arterial.

Al contrario de los resultados obtenidos en los estudios realizados con antihipertensivos e hipolipemiantes en cuanto a la reducción de la mortalidad, hasta el momento solo los antihiperglucemiantes de nueva generación como las glifozinas y los agonistas del receptor péptido 1 similar al glucagón (GLP-1 por sus siglas en inglés) solo han sido capaces de reducir la mortalidad y desenlaces cardiovasculares en los pacientes con riesgo cardiovascular elevado ya tratados con metformina ¹¹.

Lo anteriormente expuesto se resume en que se dispone de un amplio abanico de fármacos, efectivos y seguros que utilizados a la dosis apropiada reducen la morbilidad y mortalidad por enfermedades cardiometabólicas, responsabilidad que recae sobre el médico en que se utilicen efectivamente y rindan los beneficios deseados.

Inercia terapéutica, magnitud del problema

Las enfermedades crónicas, especialmente las relacionadas a la esfera cardiometabólica, son particularmente problemáticas por varias razones, siendo que la duración del tratamiento en la mayoría de ellas es de por vida y ello significa que los pacientes, además de la solvencia económica para adquirir los medicamentos, son, generalmente, mayores de 60 años y, muchas veces, con algún grado de déficit cognitivo o de limitación de la capacidad funcional.

Otro aspecto a tener en cuenta es que tales afecciones con frecuencia están combinadas, bien entre sí como el paciente con diabetes e hipertensión arterial o con dislipidemia e hipertensión arterial o bien con otra patología distinta como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o la enfermedad por reflujo gastroesofágico, lo cual complica en extremo el régimen de administración y el debido cumplimiento del tratamiento.

La inercia terapéutica (IT) o el fallo médico en iniciar o intensificar un tratamiento cuando no se ha conseguido el objetivo terapéutico está ampliamente reconocida como uno de los mayores problemas en el manejo de las enfermedades crónicas, especialmente en aquellas que representan una mayor carga de morbilidad y mortalidad como la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA), la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), la insuficiencia cardíaca, la enfermedad vascular cerebral o la hipertensión arterial (HTA), así como también el manejo de los factores de riesgo unidos a estas condiciones como la dislipidemia, el sobrepeso/obesidad o la glucemia alterada en ayunas. Es importante aclarar que en la inercia terapéutica también están contemplados la falla en intensificar o promocionar los cambios terapéuticos en los hábitos de vida (CTHV) como la dieta saludable, actividad física, cesación tabáquica, etc.

La IT, como tal, implica dos elementos principales ¹²:

1. La falla en establecer diligentemente la dosis óptima para cada paciente con la finalidad de obtener la meta deseada de la condición a tratar.
2. La falla en cambiar el tratamiento (o modificarlo según una secuencia establecida en las guías clínicas) cuando la medicación inicial no produce la respuesta esperada. Actualmente, la intensificación del tratamiento o la combinación de fármacos en estas patologías es más la regla que la excepción ya que está asociada a una mayor probabilidad de conseguir los objetivos de control de estas y reducir el riesgo de las complicaciones. Este segundo elemento, más frecuente de lo esperado, refleja la verdadera capacidad del médico de estar al día en las pautas vigentes de tratamiento como lo estipulan las guías de las sociedades científicas nacionales e internacionales. No obstante, a veces el médico es renuente a modificar su acostumbrada rutina de prescripción a pesar de la frecuente actualización en las guías de tratamiento.

Las causas de la IT son muy variadas como la falla del médico en reconocer la presencia de factores residuales de riesgo, asumir prematuramente que se ha logrado la meta, la falla en prescribir agentes más potentes y efectivos por cuestión de costo o por temor a los efectos adversos y dificultad en planificar los controles con el intervalo adecuado para revisar los resultados.

El grado de IT conocido en patologías crónicas es muy elevado y de carácter universal, lo que condiciona una combinación de mayor frecuencia de complicaciones con mortalidad con incrementos sustanciales en los costos de atención médica.

Un estudio clásico de seguimiento que demuestra esta triste realidad es el realizado en Europa conocido como EUROASPIRE (estudio transversal realizado en 78 centros hospitalarios de 24 países europeos incluyendo pacientes menores de 80 años con enfermedad arterial coronaria, EAC). Las versiones I, II y III se hicieron respectivamente entre los años 1995-1996, 1999-2000 y 2006-2007 e incluyeron a pacientes después de un año de haber sido dados de alta tras un síndrome coronario agudo (SCA). Los resultados son ampliamente conocidos y, coloquialmente, se pueden condensar en tres: 1) se prescriben bien los medicamentos; 2) los controles son deficientes y  3) no se hace insistencia en los CTHV.

En la encuesta EUROASPIRE IV ¹³, se incluyeron casi 8.000 pacientes (varones las tres cuartas partes) al cabo de seis meses, por lo menos, de un SCA  o haber sido sometidos a revascularización coronaria, quirúrgica o percutánea. Es decir, prevención secundaria genuina. Y además a cargo de hospitales y profesionales de prestigio con una buena cobertura terapéutica: tomaba ácido acetilsalicílico u otro antiagregante el 94%, estatinas el 86%, betabloqueantes el 83% y algún inhibidor del sistema renina angiotensina (SRA) en el 75% de los pacientes encuestados. Sin embargo, el 80% de esos pacientes tenía el C-LDL por encima de 70 mg/dL o el 43% la presión arterial por encima de 140/90 mm Hg (140/80 en el caso de los diabéticos). Además que el 60 % confesara hacer poco o ningún ejercicio, el 38% tuviera índices de masa corporal de más de 30 kg/m², es decir, en rango de obesidad (si se consideraba la obesidad abdominal, el porcentaje subía al 58%) o 16 % se reconocieran fumadores (y 49% de los que lo eran antes del evento seguían fumando).

La encuesta EUROASPIRE IV no hace sino confirmar las deficiencias que se señalaron en las anteriores a pesar de que los médicos disponen de una gran cantidad de guías actualizadas que dicen lo que hay que hacer, se prescriben según la necesidad del paciente pero se falla en el seguimiento y modificación del tratamiento.

En un subestudio del EUROASPIRE IV ¹⁴ para conocer la respuesta de los pacientes con diabetes que habían sufrido un SCA o sometidos a procesos de revascularización, en uso combinado de las cuatro drogas cardioprotectoras (antiplaquetarios, betabloqueador, inhibidores del SRA y estatinas) fue del 53%, 55% y 60 % en los pacientes no diabéticos, diabetes de nueva aparición y conocidos diabéticos, respectivamente. La cifra meta <140/90 mmHg fue lograda en 68, 61 y 54%; mientras que el objetivo del C-LDL <1,8 mmol/L se alcanzó en 16, 18 y 28%. Más aún, 69% de los pacientes con diabetes reportaron baja actividad física.

En el EUROASPIRE V ¹⁵, realizado entre 2016 y 2017, en 131 centros de 27 países de Europa en 8261 pacientes > de 18 años y < de 80 años luego de presentar SCA o intervenciones coronarias. El tiempo medio entre el evento y la entrevista fue de 1,1 años (0,8-1,6). La edad media era de 64 años y el 26% eran mujeres. El 19 % fumaban en el momento del evento, de esos el 55% seguían fumando cuando se realizó la entrevista.  El 44% de los pacientes tenían sobrepeso, el 38% eran obesos. La prevalencia de obesidad central era del 59%. El 66 % de los pacientes no cumplía con los objetivos de actividad física recomendados (150 minutos de intensidad moderada o 75 minutos de actividad vigorosa). La proporción de pacientes con la presión arterial > 140/90 mmHg fue del 42%  y el 12% presentaban valores > a 160/100 mmHg. El 71% presentaban valores de C-LDL-C >70 mg/dL. El 29% de los pacientes se reportaron como diabéticos y el 46% presentaban A1c >7%. A sólo el 46% se le había recomendado realizar un programa de rehabilitación cardiovascular y el 32% de ellos asistió a las sesiones.

En resumen, la secuencia de los estudios EUROASPIRE claramente reflejaba la trascendencia de la IT expresada en que la mayoría de los pacientes coronarios continuaban con hábitos de vida poco saludables, persistían en el tabaquismo con una conducta dietaria adversa y sedentarios, lo cual afectaba negativamente los factores de riesgo cardiovascular y el alcance de las metas de presión arterial, C-LDL y glucemia.

Quizás sea la hipertensión arterial (HTA) donde ocurre IT con mayor frecuencia, especialmente por la falla en intensificar el tratamiento si las cifras tensionales continúan fuera de los valores ideales. En el renombrado estudio Systolic Blood Pressure Intervention Trial ¹⁶ (SPRINT), los porcentajes de IT estuvieron por encima del 50% tanto en el grupo de tratamiento estándar (PAS <140 mmHg) como en el intensivo (PAS <120 mmHg) y sin diferencias entre las cohortes de caucásicos, afrodescendientes o hispanos.

El guion en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FER) se cumple de manera similar a pesar de que las estrategias terapéuticas han cambiado considerablemente en los últimos años gracias al desarrollo secuencial de terapias dirigidas especialmente a antagonizar la hiperactivación del sistema nervioso simpático y el sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA), sin embargo, su implementación está lejos de lo requerido.

El tratamiento médico óptimo (TMO) busca alcanzar la dosis máxima tolerable de cada fármaco para lograr el mayor beneficio cardiovascular a estos pacientes. Sin embargo, la realidad en las clínicas de insuficiencia cardiaca es que, muchas veces y pese a la evidencia contundente plasmada en las guías de manejo, no se logra llegar a la dosis máxima de fármacos y, por ende, no se logra alcanzar el beneficio de reducción de morbimortalidad descrita en los estudios clínicos.

La problemática de la IC-FER se acentúa gracias al aumento indetenible en su prevalencia con porcentajes de supervivencia aún tan bajos como 50% al cabo de cinco años de la primera hospitalización y a los altos costos por la elevada frecuencia de las hospitalizaciones que implica una carga económica muy pesada para los presupuestos de las organizaciones de salud.

Sobre este tema existen numerosas publicaciones, siendo el registro Change the Management of Patients with Heart Failure (CHAMP-HF)  que señala a la IT como posible causa de terapia médica subóptima ¹⁷.

Vea También

Asociación entre Dietas a Base de Plantas y Morbimortalidad

Este registro incluyó 3.518 pacientes de 150 centros de atención primaria y de cardiología. No se prescribió un modulador del SRAA (IECA, ARA2 o ARNI) al 27% de los pacientes elegibles. De igual manera, tampoco se prescribió un betabloqueador al 33% de los pacientes elegibles y un antagonista de receptores de mineralocorticoides (ARM) al 67% de los pacientes elegibles. La dosis óptima recomendada para cada grupo farmacológico fue relativamente baja para los moduladores del SRAA (17%) y betabloqueadores (28%); mas no fue así para los ARM (77%). Sólo un 1% de los pacientes elegibles recibían la triple terapia en la dosis óptima recomendada.

En una publicación posterior se analizó el estado de dosificación de los medicamentos al cabo de un año ¹⁸. A nivel basal, 658 (25%), 525 (20%), 287 (11%) y 45 (2%) de los pacientes estaban recibiendo la dosis óptima del ARM, betabloqueador y modulador del SRAA (IECA/ARA2, ARNI), respectivamente. Al cabo de 12 meses, la proporción de pacientes con la medicación de inicio o incremento de dosis fue del 6% para ARM, 10% para betabloqueador, 7% para IECA/ARA2 y 10% para ARNI; para el final del año menos del 1% de los pacientes estaban siendo tratados simultáneamente con la dosis óptima de IECA/ARA2/ARNI, betabloqueador y ARM.

En este registro también se observó que las proporciones de pacientes que no recibieron medicación fueron consistentes e independientes de factores fisiológicos y durante el periodo de seguimiento longitudinal, la mayoría de los pacientes no experimentaron modificaciones en la terapia médica.

La realidad es que, en el seguimiento diario de los pacientes con IC-FER, no se espera que los pacientes logren la dosis objetivo de cada fármaco dado el dinamismo de la enfermedad y su fisiopatología; sin embargo, siempre hay que buscar aquella dosis máxima tolerable de cada fármaco componente del bloqueo neurohormonal para ofrecer el mayor beneficio clínico a nuestros pacientes.

Inercia terapéutica bajo la óptica del Primun non nocere

Es bien conocido que el principio de la medicina es no hacer daño como lo estableció Hipócrates y continúa siendo el espíritu fundamental del Juramento Hipocrático y del ejercicio de la profesión. Es obvio que al no utilizar los medicamentos en su dosificación correcta el médico está violando este precepto primordial de la ética médica.

Hasta comienzo de este siglo era común observar que muchos médicos disponían de una pequeña libreta donde asentaban, como recordatorios, detalles sobre dosificación de drogas, criterios diagnósticos o valores de laboratorio. Hoy día contamos con los teléfonos inteligentes con una capacidad ilimitada de recursos por medio de las apps. Por consiguiente, el médico tiene a la mano un recurso de primera línea que le brinda cualquier información para instaurar debidamente el régimen terapéutico deseado.

Reflexiones

El control de las personas con una enfermedad cardiometabólica está lejos de las recomendaciones de las guías de práctica clínica. En la mayoría de los casos. el tiempo que se espera para intensificar el tratamiento es excesivo, por lo que los pacientes permanecen expuestos a cifras elevadas de presión arterial, colesterol o glucemia durante largo tiempo, incluso varios años, perdiendo además el efecto del legado.

Es importante insistir que los pacientes con DM2 tienen el doble de riesgo de sufrir eventos cardiovasculares, menor expectativa de vida y también mayor riesgo de cáncer. Por lo tanto, hay que fomentar la prevención desde el principio y no esperar a que el paciente sufra un evento clínico para emplear efectivamente todas las estrategias terapéuticas disponibles.

En cuanto a la IC-FER, los numerosos datos de registros y seguimiento concuerdan en que el uso exclusivo del porcentaje de pacientes tratados con las drogas recomendadas en las guías de práctica clínica  no es un buen indicador de la atención médica. Más bien, el indicativo ha de ser la utilización de la dosis óptima de los medicamentos visto la evidencia abrumadora que las dosis elevadas recomendadas en las guías clínicas están asociadas con mejoría en los desenlaces. El estudio QUALIFY ¹⁹ claramente demostró que la adherencia deficiente al tratamiento recomendado en las guías clínicas, definida como el uso de menos del 50% de la dosis óptima, estuvo asociada con una mortalidad total (HR 2,21) y cardiovascular (HR 2,27) significativamente más elevada en comparación con la buena adherencia, definida como el uso de ≥50% de la dosis óptima. Estos resultados se corroboraron en el estudio BIOSTAT-HF ²⁰ que luego de un seguimiento de 21 meses, de los 2100 participantes solo el 22% alcanzó la dosis de tratamiento recomendada para IECA/ARA2 y el 12% para betabloqueadores, siendo el riesgo de muerte y/u hospitalización por IC-FER más elevado en los que recibieron <50% de la dosis recomendada de IECA/ARA2 y betabloqueador en comparación a los tratados con 50 a 99% de la dosis recomendada.

Una reciente publicación del estudio EUROASPIRE V comprobó que el inadecuado control de los factores de riesgo también es evidente en la prevención primaria. En 2759 participantes (57,6% mujeres, edad promedio de 59 años), sin manifestación previa de ECVA que habían iniciado terapia antihipertensiva o hipolipemiante al menos seis meses antes, mostró que el 18% seguía fumando, 43,5% eran obesos (64% con obesidad central) y aquellos bajo tratamiento antihipertensivo solamente el 47% logró valores <140/90 mmHg o <140/85 si eran diabéticos. En los que recibieron terapia hipolipemiante, el 49% alcanzó cifras de C-LDL <2,6 mmol/L. Uno de cada tres pacientes con diabetes mostró A1c ≥ 7,0%. Solo 34% de los participantes practicaba ejercicio regularmente y el 40% era totalmente sedentario.

En resumen, la IT es un problema común en el manejo de varias enfermedades crónicas no transmisibles, especialmente en las del ámbito cardiometabólico y en la IC-FER que introduce serios riesgos en la salud de los pacientes que pueden traducirse en desenlaces clínicos fatales y, a su vez, representa una violación de principios de la ética médica.

Referencias

1. Patel T. Medication nonadherence: Time for a proactive approach by pharmacists. Can Pharm J (Ott). 2021 Aug 11;154(5):292-296. doi: 10.1177/17151635211034216.

2. Sabate E. Adherence to long-term therapies: evidence for action. World Health Organization, Geneva2003. (http://www.who.int/chronic_ conditions/adherencereport/en/)

3. Collins R, Peto R, MacMahon S, Hebert P, Fiebach NH, Eberlein KA et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2, Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet. 1990;335(8693):827-38. doi: 10.1016/0140-6736(90)90944-z.

4. MacMahon S, Rodgers A. Blood pressure, antihypertensive treatment and stroke risk. J Hypertens 1994;12:S5-S14.

5. Turnbull F, Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003;362:1527-1535. doi: 10.1016/s0140-6736(03)14739-3.

6. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure-lowering treatment on cardiovascular outcomes and mortality: 14 – effects of different classes of antihypertensive drugs in older and younger patients: overview and meta-analysis. J Hypertens. 2018;36(8):1637-1647. doi: 10.1097/HJH.0000000000001777.

7. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Pharmacological blood pressure lowering for primary and secondary prevention of cardiovascular disease across different levels of blood pressure: an individual participant-level data meta-analysis. Lancet. 2021;397(10285):1625-1636. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00590-0.

8. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators.  The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012;380:581–90; doi: 10.1016/S0140-6736(12)60367-5.

9. Shin J, Chung JW, Jang HS, Lee J, Hong KS, Bang OY, Kim GM, Seo WK. Achieved low-density lipoprotein cholesterol level and stroke risk: A meta-analysis of 23 randomised trials. Eur J Prev Cardiol. 2019:2047487319830503. doi: 10.1177/2047487319830503.

10. Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003;326:1423.

11. Tsapas A, Avgerinos I, Karagiannis T, et al. Comparative effectiveness of glucose-lowering drugs for type 2 diabetes: a systematic review and network meta-analysis Ann Intern Med. 2020;173(4):278-286. doi: 10.7326/M20-0864.

12. Khunti K, Davies MJ. Clinical inertia: time to reappraise the terminology? Prim Care Diabetes 2017;11:105–106.

13. Kotseva K, Wood D, De Bacquer D, De Backer G, Rydén L, Jennings C, et al; EUROASPIRE Investigators. EUROASPIRE IV: A European Society of Cardiology survey on the lifestyle, risk factor and therapeutic management of coronary patients from 24 European countries. Eur J Prev Cardiol. 2016;23(6):636-48. doi: 10.1177/2047487315569401.

14. Gyberg V, De Bacquer D, De Backer G, Jennings C, Kotseva K, Mellbin L; EUROASPIRE Investigators. Patients with coronary artery disease and diabetes need improved management: a report from the EUROASPIRE IV survey: a registry from the EuroObservational Research Programme of the European Society of Cardiology. Cardiovasc Diabetol. 2015 Oct 1;14:133. doi: 10.1186/s12933-015-0296-y.

15. Kotseva K, De Backer G, De Bacquer D, Rydén L, Hoes A, Grobbee D, et al; EUROASPIRE Investigators*. Lifestyle and impact on cardiovascular risk factor control in coronary patients across 27 countries: Results from the European Society of Cardiology ESC-EORP EUROASPIRE V registry. Eur J Prev Cardiol. 2019 May;26(8):824-835. doi: 10.1177/2047487318825350.

16. Zheutlin AR, Mondesir FL, Derington CG, King JB, Zhang C, Cohen JB et al. Analysis of therapeutic inertia and race and ethnicity in the systolic blood pressure intervention trial: a secondary analysis of a randomized clinical trial. JAMA Netw Open. 2022;5:e2143001. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.43001.

17. Green SJ, Butler J, Albert NM, et al. Medical therapy for heart failure with reduced ejection fraction. The CHAMP-HF Registry. J Am Coll Cardiol 2018; 72: 351-66

18. Greene SJ, Fonarow GC, DeVore AD, et al. Titration of medical therapy for heart failure with reduced ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2019; 73:2365–83.

19. Komajda M, Cowie MR, Tavazzi L, Ponikowski P, Anker SD, Filippatos GS, Investigators Q. Physicians’ guideline adherence is associated with better prognosis in outpatients with heart failure with reduced ejection fraction: the QUALIFY international registry. Eur J Heart Fail 2017;19(11):1414–1423.

20. Ouwerkerk W, Voors AA, Anker SD, Cleland JG, Dickstein K, Filippatos G, et al. Determinants and clinical outcome of uptitration of ACE-inhibitors and beta-blockers in patients with heart failure: a prospective European study. Eur Heart J 2017;38(24):1883–1890. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx026.

21. Kotseva K, De Backer G, De Bacquer D, Rydén L, Hoes A, Grobbee D, et al; EUROASPIRE V Investigators. Primary prevention efforts are poorly developed in people at high cardiovascular risk: A report from the European Society of Cardiology EURObservational Research Programme EUROASPIRE V survey in 16 European countries. Eur J Prev Cardiol. 2021 May 8;28(4):370-379. doi: 10.1177/2047487320908698.