Diversos estudios han demostrado que los individuos con déficit congénito del factor XI presentan un menor riesgo de ocurrencia de accidente cerebrovascular (ACV) y eventos tromboembólicos venosos (VTE), sin un incremento concomitante de sangrados espontáneos o intracraneales. Así, se ha determinado que el factor XI se encuentra mayormente implicado en el proceso de amplificación de la trombosis secundaria a exposición de la matriz extracelular vascular, y no en el mecanismo intrínseco de la hemostasia fisiológica.
El milvexian es una molécula pequeña y potente inhibidor selectivo del factor XI de la coagulación, con una rápida absorción oral luego de su administración (Tmax 2-4 horas) y con un metabolismo predominantemente hepático mediante el citocromo CYP3A4. En un estudio (AXIOMATIC-TKR) que analizó el impacto del milvexian en pacientes sometidos a reemplazo total de rodilla, se observó que la administración de milvexian se asoció a una reducción de VTE, en relación a la anticoagulación con enoxaparina como subgrupo comparador control, sin un incremento concomitante de eventos hemorrágicos mayores, con lo cual lo postula como una estrategia terapéutica potencial en diversos escenarios clínicos.
El objetivo del presente estudio presentado por el Dr. Mukul Sharma durante las sesiones científicas del tercer día del Congreso ESC 2022 fue analizar la seguridad y eficacia del milvexian en el escenario clínico de prevención secundaria luego de un accidente cerebrovascular (ACV) isquémico.
Se realizó con este propósito el estudio AXIOMATIC-SSP, incluyendo para el análisis pacientes hospitalizados por un ACV no lacunar o accidente isquémico transitorio (AIT) dentro de las 48 hs desde el inicio de los síntomas, con presencia de aterosclerosis documentada y un score de NIHSS ≤7 puntos, a los que se les realizó un análisis por resonancia magnética cerebral (RM) al momento de inclusión o dentro de las 72 horas desde la aleatorización, y una RM control a los 90 días de seguimiento. Se analizó como objetivo primario de eficacia al compuesto de ACV isquémico sintomático o infarto cerebral encubierto (CBI), y a cada uno de los eventos clínicos individuales. Como objetivo se seguridad se analizó la ocurrencia de sangrados BARC 2,3-5.
Se aleatorizó al total de la cohorte incluida al tratamiento con milvexian en dosis crecientes de 25mg/día, 25 mg c/12hs, 50 mg c/12hs, 100 mg c/12hs, 200 mg c/12hs o al tratamiento con placebo como subgrupo comparador control. A su vez, se indicó tratamiento con doble antiagregación plaquetaria (DAPT) al total de la cohorte (aspirina+clopidogrel) con una duración de 21 días, para luego continuar con monoterapia con aspirina.
En pacientes con antecedentes de ACV, el tratamiento con milvexian presentó una tendencia no significativa hacia la reducción del ACV isquémico recurrente, sin un incremento concomitante de eventos hemorrágicos.
Se incluyeron para el análisis un total de 2366 pacientes. La edad promedio de la poblacion muestral fue de 70 años, con un 37% de sexo femenino y una gran carga de comorbilidades cardiovasculares concomitantes, sin diferencias entre los subgrupos de interés. De los eventos analizados, el 76% fueron ACV isquémicos, mientras que el 24% fueron AIT, con un promedio de puntuación del score NIHSS de 2 puntos y una mediana de tiempo desde el inicio de síntomas hasta la administración de la primera dosis de tratamiento de 35 horas.
En términos del objetivo primario de eficacia, no se observó una diferencia estadísticamente significativa entre los diferentes subgrupos de tratamiento con milvexian, en relación a la administración de placebo (16.6% placebo vs. 16.4% milvian 200 mg c/12hs. RR 1.40 [IC 95% 0.87-2.25]), sin evidenciar eventos de ACV hemorrágico en el seguimiento. Sin embargo, se observó una tendencia numérica a menor ocurrencia de ACV isquémicos sintomáticos en todas las dosis administradas de milvian, excepto el subgrupo de 200 mg c/12 hs (dosis desde 25-100 mg c/12hs presentaron una reducción relativa de riesgo similar de 30% vs placebo).
No se observaron diferencias estadísticamente significativas en términos de ocurrencia de eventos clínicos adversos entre el subgrupo placebo y las distintas ramas de tratamiento con milvexian, respectivamente. A su vez, Se observó una baja tasa de eventos hemorrágicos (0.6-1.6%), observando una tendencia no estadísticamente significativa de incremento de sangrados BARC 3 en los subgrupos de milvian 50 mg c/12hs o dosis superior, siendo el principal sitio de sangrado el tracto gastrointestinal. No se evidenciaron incrementos en los sangrados fatales o intracerebrales entre los subgrupos analizados.
