Actualmente, aproximadamente el 46 % de los adultos en todo el mundo presentan sobrepeso u obesidad, un porcentaje que se estima aumentará hasta el 54 % para el año 2035. El exceso de tejido adiposo puede desencadenar múltiples complicaciones asociadas con la obesidad, incluyendo problemas metabólicos como diabetes tipo 2, hipertensión y dislipidemia; complicaciones mecánicas, tales como apnea obstructiva del sueño y osteoartritis; y complicaciones psicológicas, entre ellas depresión y ansiedad. Estas condiciones afectan negativamente la función física, la calidad de vida relacionada con la salud y disminuyen la expectativa de vida.
La farmacoterapia para la obesidad, utilizada como complemento a las intervenciones en el estilo de vida, puede ofrecer una reducción sostenida del peso, mejorar la salud general y mitigar las complicaciones derivadas de la obesidad. La semaglutida, un agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), está aprobada en dosis de 2,4 mg administrada una vez por semana por vía subcutánea, para el manejo a largo plazo del peso corporal y la reducción del riesgo cardiovascular. Su aprobación se basó en los resultados de los programas globales de fase 3 STEP (Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity) y el ensayo SELECT (Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People with Overweight or Obesity), que demostraron reducciones clínicamente significativas del peso corporal entre un 9,6 % y un 17,4 % en personas con sobrepeso u obesidad, con o sin diabetes, así como una disminución en los factores de riesgo cardiometabólicos y en la incidencia de eventos cardiovasculares.
La amilina es una hormona relacionada con la sensación de saciedad, que participa en la regulación central del apetito, el peso corporal y los niveles de glucosa en sangre. El cagrilintide es un análogo humano de amilina de acción prolongada, con afinidad por tres receptores de amilina (AMY1R, AMY2R y AMY3R) y por un receptor de calcitonina. Este fármaco influye en la regulación del apetito a través de efectos directos en el cerebro. En un ensayo de fase 2, la administración de cagrilintide en dosis de 2,4 mg produjo una reducción del peso corporal del 9,7 % a las 26 semanas. Dado que la combinación de terapias con mecanismos de acción complementarios pero distintos puede resultar en una pérdida de peso mayor que la obtenida con cada medicamento individualmente, se llevó a cabo un ensayo de fase 1b para evaluar la combinación de semaglutida, administrada una vez por semana a una dosis de 2,4 mg, y cagrilintide a la misma dosis; se observó una reducción del peso del 17,1 % en 20 semanas, con un perfil de seguridad aceptable.
En este contexto, se realizó el ensayo REDEFINE 1, que evaluó la combinación fija de cagrilintide–semaglutida (conocida como CagriSema) para el tratamiento de personas con obesidad o sobrepeso que presentan al menos una condición coexistente. Este estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo y con tratamiento activo, se desarrolló en 22 países y contempló cuatro grupos de tratamiento. Se incluyó a adultos con un índice de masa corporal (IMC) de 30 o más, o de 27 o más con al menos una complicación relacionada con la obesidad, y que reportaron al menos un intento fallido de pérdida de peso mediante dieta.
Los participantes fueron asignados al azar, en proporción 21:3:3:7, para recibir durante 68 semanas la combinación fija de cagrilintide–semaglutida (2,4 mg de cada medicamento) por vía subcutánea una vez por semana, semaglutida sola a 2,4 mg, cagrilintide sola a 2,4 mg, o placebo, junto con intervención en el estilo de vida. Los criterios principales de exclusión fueron la presencia de diabetes, tratamiento quirúrgico y el uso de agentes para el control glucémico, agonistas del receptor GLP-1 o medicamentos para la obesidad en los 90 días previos al inicio del estudio.
Los puntos finales coprincipales fueron el cambio relativo en el peso corporal y la reducción de al menos un 5 % del peso corporal desde el inicio hasta la semana 68 con la combinación cagrilintide–semaglutida comparada con placebo. Además, se evaluaron como puntos finales secundarios confirmatorios las reducciones en peso corporal del 20 % o más, 25 % o más y 30 % o más.
En total, se aleatorizaron 3.417 participantes, de los cuales 2.108 recibieron la combinación cagrilintide–semaglutida, 302 semaglutida, 302 cagrilintide y 705 placebo.
La mayoría de los participantes eran mujeres (67,6 %) y de raza blanca (72,0 %); la edad media fue de 47,0 años. Al inicio, el peso corporal medio era de 106,9 kg, el IMC medio de 37,9, y la circunferencia de cintura media de 114,7 cm. La dislipidemia y la hipertensión fueron las complicaciones relacionadas con la obesidad más frecuentes, y el 32,1 % de la población presentaba prediabetes.
El cambio medio estimado en porcentaje de peso corporal desde el inicio hasta la semana 68 fue de –20,4 % en el grupo que recibió la combinación, frente a –3,0 % en el grupo placebo, con una diferencia estimada de –17,3 puntos porcentuales (intervalo de confianza del 95 %: –18,1 a –16,6; P < 0,001).
Los participantes tratados con la combinación tuvieron una mayor probabilidad de alcanzar objetivos de pérdida de peso de al menos 5 %, 20 %, 25 % y 30 % en comparación con el grupo placebo (P < 0,001 en todas las comparaciones).
Los porcentajes de participantes que alcanzaron los objetivos de reducción de peso del 25 % o más y del 30 % o más fueron del 34,7 % y 19,3 %, respectivamente, en el grupo cagrilintida–semaglutida, del 14,8 % y 8,7 % en el grupo semaglutida, y del 6,5 % y 1,6 % en el grupo cagrilintida.
La reducción media de la presión arterial sistólica desde el inicio hasta la semana 68 fue de −9,9 mm Hg con la combinación cagrilintida–semaglutida y de −3,2 mm Hg con placebo (diferencia estimada entre grupos, −6,7 mm Hg; IC del 95 %, −7,8 a −5,6; P<0,001), y la reducción media de la presión arterial diastólica fue de −5,1 mm Hg con cagrilintida–semaglutida y de −1,9 mm Hg con placebo (diferencia estimada entre grupos, −3,2 mm Hg; IC del 95 %, −3,9 a −2,5). Los cambios medios en hemoglobina glucosilada, glucosa, insulina, lípidos y proteína C reactiva fueron mayores con cagrilintida–semaglutida que con placebo. Entre los participantes con prediabetes al inicio, el 87,7 % de quienes recibieron cagrilintida–semaglutida y el 32,2 % de quienes recibieron placebo alcanzaron normoglucemia.
Los eventos adversos gastrointestinales, que afectaron al 79,6 % de los participantes que recibieron la combinación y al 39,9 % del grupo placebo, incluyeron náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento o dolor abdominal, y fueron principalmente transitorios y de intensidad leve a moderada.
¿Qué nos deja este estudio?
La combinación de cagrilintide y semaglutida produce reducciones significativas y clínicamente relevantes en el peso corporal en adultos con sobrepeso u obesidad, en comparación con placebo.
