La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEp) es un síndrome clínico complejo que afecta a ≈32 millones de personas en todo el mundo. Representa al menos la mitad de todos los casos de insuficiencia cardíaca y se asocia con una morbilidad y mortalidad sustanciales. Aunque la prevalencia de IC-FEp aumenta con la edad, una proporción sustancial de los sujetos con IC-FEp presentan alteraciones cardiometabólicas, marcando un fenotipo específico de IC-FEp. La obesidad, la diabetes y la hipertensión arterial se consideran características centrales en la fisiopatología de la IC-FEp, impulsando su desarrollo y progresión de la enfermedad mediante una compleja interacción de deficiencias metabólicas, hemodinámicas y neurohormonales, lo que resulta en inflamación sistémica y desregulación del sistema inmunológico. El estrés inmunometabólico celular y sistémico induce disfunción microvascular endotelial vascular, infiltración de células inmunitarias en el miocardio y activación de células inmunitarias innatas y adaptativas en tejido cardíaco. La señalización bidireccional resultante entre el metabolismo sistémico y cardíaco influye en la reprogramación de las células inmunitarias, manteniendo un círculo vicioso de respuesta inflamatoria crónica cardíaca, lo que finalmente conduce a una remodelación cardíaca estructural y funcional adversa.
En esta magistral revisión, Peikert y colaboradores discuten el papel de las interacciones celulares y los mecanismos inmunometabólicos de la desregulación del sistema inmunológico en la IC-FEp cardiometabólica y plantean opciones terapéuticas contemporáneas y futuras dirigidas al riesgo cardiometabólico.
La obesidad, la diabetes y la hipertensión arterial con frecuencia se acompañan de enfermedad renal crónica en la IC-FEp, promovida por lesión vascular, desregulación metabólica y aumento de la presión intraglomerular, que aceleran el daño renal. Además, el estado proinflamatorio sistémico impulsado por comorbilidades conduce a una disfunción renal mediada por la inflamación. Las citocinas inflamatorias, tales como IL-6 y TNFα, causan disfunción endotelial y estrés oxidativo, lo que perjudica la microcirculación renal y reduce la tasa de filtración glomerular. Además, las toxinas urémicas alimentan aún más la inflamación, creando un círculo vicioso que empeora tanto la función cardíaca como la renal.
La IC-FEp se desarrolla a partir de comorbilidades sistémicas que en última instancia pueden afectar al corazón, lo que representa un mecanismo externo de la enfermedad, que probablemente desencadena la inmunidad adaptativa e innata.
De hecho, la IC-FEp es un síndrome multisistémico que implica una compleja señalización inmune y metabólica interorgánica.
Los mediadores inflamatorios circulantes que se originan a partir de órganos metabólicamente activos como el hígado pueden desempeñar un papel crucial en la patogénesis de la IC-FEp. El desarrollo del daño miocárdico desde fuera comienza a partir de la inflamación sistémica y el estrés metabólico, que desencadenan sistémicamente el endotelio vascular, así como los macrófagos, los neutrófilos, la infiltración de células Th1 y Th17 en el miocardio.
Los pacientes con IC-FEp a menudo exhiben un fenotipo inflamatorio pronunciado impulsado por neutrófilos, caracterizado por neutrófilos circulantes elevados y marcadores de malla o red extracelular (NET) de neutrófilos aumentados. Clínicamente, los niveles de marcadores NET máximos son particularmente pronunciados durante los episodios de IC-FEp descompensada.
El endotelio interactúa constantemente con las fuerzas hemodinámicas, el sistema de coagulación y el medio inmunometabólico. Todos los factores de riesgo para la función vascular del deterioro de la IC-FEp (es decir, la disfunción está destinada a cualquier modificación perjudicial del fenotipo endotelial) y contribuyen a la fisiopatología de la IC-FEp. La metainflamación causa una vasodilatación disfuncional sistémica, así como la disfunción microvascular coronaria, que se caracteriza por una reserva de flujo coronario deteriorada y anomalías estructurales del árbol coronario. La disfunción microvascular coronaria causa una reserva inadecuada de perfusión miocárdica, lo que lleva a áreas de isquemia miocárdica latente crónica, que, a su vez, activa los mecanismos proinmunoinflamatorios y prooxidantes y mantiene un ciclo vicioso perjudicial en la IC-FEp.
La mala adaptación proinflamatoria y disfuncional endotelial (incluyendo la alta expresión de NADPH oxidasa 2 y el desacoplamiento de eNOS) se documentan en modelos animales (por ejemplo, ratas ZSF1-IC-FEp) y especímenes de IC-FEp humano, que influyen a través de señales paracrinas adyacentes a cardiomiocitos adyacentes (es decir, que conducen a una concentración reducida de nitrito/nitrato miocárdico, contenido de monofosfato de guanosina cíclico y actividad de la proteína quinasa G).
En la IC-FEp, la adiposidad está relacionada con el empeoramiento de la función cardíaca, con una afluencia excesiva de ácidos grasos que conduce a la acumulación de especies lipotóxicas en el miocardio, como diacilgliceroles, triacilgliceroles y ceramidas. Los intermediarios lipídicos regulan al alza la NADPH oxidasa a través de la activación de la proteína quinasa C, lo que resulta en un aumento en el contenido de especies reactivas de oxígeno.
La lipotoxicidad afecta directamente al metabolismo cardíaco, lo que resulta en la pérdida de flexibilidad metabólica seguida de agotamiento cardíaco del ATP, deterioro funcional y disfunción diastólica. Además, deteriora la homeostasis celular e interrumpe la función tisular a través de múltiples modelos mecanicistas, incluidas las alteraciones de las respuestas inmunes, como la polarización de macrófagos, a un fenotipo proinflamatorio o la reprogramación epigenética de células inmunitarias.
Asimismo, la acumulación de colesterol libre promueve la lipotoxicidad celular y también afecta la inflamación cardiometabólica, al modular la función lisosómica, la detección de NLRP3 y la dinámica mitocondrial, entre otros. Estos hallazgos resaltan la el cruce de señales entre la inmunidad, el metabolismo y el corazón. De hecho, la acumulación de lípidos en el tejido adiposo visceral y particularmente en el tejido adiposo epicárdico está fuertemente asociada con el riesgo de IC-FEp.
A lo largo de la última década, los ensayos clínicos aleatorios ampliaron las terapias médicas dirigidas por directrices para el manejo de la IC-FEp, proporcionando nuevas evidencias con importantes implicaciones pronósticas. Además de los diversos efectos inmunomoduladores beneficiosos de las intervenciones de estilo de vida en el manejo de IC-FEp, la evidencia emergente indica que los productos terapéuticos basados en evidencia contemporánea también influyen en las vías inmunometabólicas y ejercen efectos antiinflamatorios, más allá de sus beneficios establecidos en la hemodinámica y el metabolismo energético cardíaco. Por su trayectoria, los dos principales grupos de fármacos son los iSGLT2 y los fármacos antiobesidad derivados de las incretinas y la cirugía bariátrica han demostrado sustancial eficacia, estando en discusión el empleo de hipolipemiantes (fundamentalmente estatinas) y fármacos antiinflamatorios (anakirna, canakinumab y mitiperstat).
