La evidencia actual destaca la fuerte asociación entre la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEp) y comorbilidades, como la obesidad, la hipertensión arterial (HTA), la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), la enfermedad arterial coronaria (EAC) y la enfermedad renal crónica (ERC). Más del 80% de los pacientes con IC-FEp tienen sobrepeso u obesidad. El estudio del efecto de la restricción calórica y el entrenamiento de ejercicio (SECRET) demostró que la restricción calórica o el entrenamiento aeróbico elevaron el pico V̇O₂ en individuos obesos. La DM2 empeora aún más el pronóstico de IC-FEp, como se muestra en el ensayo de inhibición de la fosfodiesterasa-5 para mejorar el estado clínico y la capacidad de ejercicio en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (RELAX), donde los pacientes con IC-FEp por DM2 experimentaron un mayor riesgo de hospitalización y una capacidad de ejercicio reducida debido a la multimorbilidad, la reserva cronotrópica deteriorada, la hipertrofia ventricular izquierda y la inflamación. El metaanálisis realizado por Halabi et al. en el año 2020 demostró una reducción en la mortalidad con el uso de metformina en pacientes con IC-FEp.
Mientras que investigaciones anteriores enfatizaron la disfunción cardíaca y los factores de riesgo convencionales como la hipertensión, estudios recientes han destacado las anomalías metabólicas, el estrés oxidativo, la inflamación y la disfunción mitocondrial como los impulsores centrales de la IC-FEp. Por lo tanto, el manejo de la IC-FEp requiere enfoques sistémicos integrales con regulación metabólica y control de comorbilidad como las piedras angulares de la terapia.
Reconocer la IC-FEp como un síndrome cardiometabólico no solo proporciona una ventaja descriptiva, sino que también justifica inmediatamente los ensayos basados en fenotipos multiorgánicos, explica por qué las terapias puramente cardiocéntricas tienen un rendimiento inferior y posiciona los inhibidores de SGLT2 y los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón (GLP-1), agentes desarrollados originalmente para la enfermedad metabólica, como terapias modificadoras de la enfermedad para la IC-FEp.
Un concepto central en la patogénesis de la IC-FEp es el paradigma “externo”, en el que las alteraciones metabólicas e inflamatorias que se originan en los tejidos extracardíacos, incluido el tejido adiposo, el hígado, el músculo esquelético y la vasculatura, promueven la inflamación sistémica, la disfunción endotelial y la resistencia a la insulina. Estos procesos deterioran la homeostasis miocárdica y vascular, lo que lleva a manifestaciones clínicas de IC-FEp. En la obesidad y la T2DM, el tejido adiposo disfuncional secreta mediadores proinflamatorios (factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleucina-6 (IL-6) y proteína 1 quimioatrayente de monocitos (MCP-1), la activación endotelial de la molécula-1 de adhesión celular vascular y sintasa endotelial del óxido nítrico.
El ensayo EMPEROR-Preservado (n=5.988; FEVI >40%) mostró que la empagliflozina redujo el riesgo de muerte cardiovascular u hospitalización en un 21% (HR 0,79; IC 95%: 0,69-0,90, p<0,001). Esto muestra cuán importante es la desregulación metabólica en la IC-FEp.
Del mismo modo, el estudio con dapagliflozina para mejorar la vida de los pacientes con IC-FEp (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients With PReserved Ejection Fraction Heart Failure or DELIVER trial) (n=6,263; FEVI >40%) demostró una reducción del 18% en el mismo criterio de valoración con dapagliflozina (HR 0,82; IC 95%: 0,73-0,92, p<0,001). Estos resultados son significativos porque muestran que el aboradaje de las vías cardiorrenal-metabólicas a través de la glucosuria, la natriuresis, la mejora de la energética miocárdica y los efectos antiinflamatorios cambia el curso de la enfermedad de IC-FEp, donde el bloqueo neurohormonal había fracasado previamente.
Es importante destacar que los beneficios fueron consistentes independientemente del estado de la DM2, lo que destaca que la base metabólica de la IC-FEp se extiende más allá de la hiperglucemia, a la resistencia a la insulina, la utilización anormal del sustrato y la inflamación crónica. Dado que hasta el 80% de los pacientes con IC-FEp tienen comorbilidades metabólicas, los trastornos metabólicos deben considerarse como los mecanismos causales centrales. La inhibición de SGLT2 ha emergido como el primer abordaje comprobado de modificador de la IC-FEp, validando así el paradigma fuera de las formas.
Reflexiones
Esta revisión sintetiza la evidencia emergente que posiciona a la IC-FEp como una condición sistémica heterogénea impulsada por la inflamación metabólica, la disfunción del tejido adiposo, el deterioro endotelial y la insuficiencia de energía mitocondrial, desplazando el paradigma de su clasificación histórica como un trastorno de relleno cardíaco aislado.
Al integrar los hallazgos de estudios mecanicistas, ensayos clínicos a gran escala y cohortes epidemiológicas, se hace evidente que la IC-FEp se conceptualiza mejor como un síndrome cardiometabólico en el que las comorbilidades como la obesidad, la DM2 y la HTA actúan como impulsores centrales de la progresión de la enfermedad. A pesar de los avances con terapias como los inhibidores de SGLT2 y los agonistas del receptor GLP-1, siguen existiendo limitaciones significativas, incluida la heterogeneidad en los diseños del estudio, la subrepresentación de diversas poblaciones y la dependencia de los datos observacionales para obtener información mecanicista clave.
La solución de estas brechas requerirá grandes cohortes longitudinales, estratificación guiada por biomarcadores y diseños de ensayos clínicos adaptativos que se dirijan específicamente a la disfunción metabólica, inflamatoria y energética. La investigación futura también debe adoptar herramientas de medicina de precisión, incluida la elaboración de perfiles basados en ómica, imágenes avanzadas y tecnologías de salud digital, para mejorar la detección temprana y adaptar las intervenciones. En última instancia, la redefinición de la IC-FEp como una enfermedad cardíaca metabólica sistémica ofrece la oportunidad de ir más allá del manejo de los síntomas hacia intervenciones que modifican su biología subyacente, allanando el camino para una atención más efectiva e individualizada.
