A pesar de la disponibilidad de terapias médicas contemporáneas dirigidas por guías para la insuficiencia cardíaca (IC), muchos pacientes mantienen una carga sintomática y un deterioro funcional significativos. La relaxina, una hormona peptídica vinculada a la gestación, posee propiedades vasodilatadoras y moduladoras del remodelado que la convierten en una diana terapéutica atractiva. No obstante, los intentos previos de estimular el receptor de relaxina RXFP1 se vieron limitados por efectos adversos atribuidos a concentraciones suprafisiológicas. AZD5462 es el primer agonista oral selectivo del receptor RXFP1. Durante el Congreso ESC 2026 y con publicación simultánea en Circulation, se presentaron los resultados del ensayo clínico fase IIb LUMINARA, diseñado para evaluar la seguridad, el impacto ecocardiográfico y el rango de dosificación óptimo de este fármaco sobre el tratamiento médico basal.
El estudio LUMINARA fue un ensayo clínico fase IIb multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y de búsqueda de dosis realizado en 69 centros de 10 países. Se incluyeron pacientes con insuficiencia cardíaca crónica bajo tratamiento médico estándar a dosis máximas toleradas. La población se estratificó en dos cohortes independientes: 235 pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida (≤35%) y 140 pacientes con FEVI preservada/levemente reducida (41–55%).
Los participantes fueron aleatorizados en proporción 1:1:1:1 a recibir placebo o AZD5462 por vía oral una vez al día en dosis de 20 mg, 80 mg o 360 mg durante 24 semanas. Se realizaron ecocardiogramas seriados al inicio y al término del seguimiento.
El objetivo primario en la cohorte con FEVI ≤35% fue la variación del índice de volumen de fin de sístole (IVFS), marcador subrogado de remodelado ventricular adverso. En la cohorte con FEVI 41–55%, el objetivo primario fue el cambio en el índice de resistencia vascular sistémica (IRVS), parámetro hemodinámico de poscarga cardíaca.
En la cohorte con FEVI ≤35%, la dosis más baja de AZD5462 (20 mg diarios) demostró el mayor beneficio sobre la función cardíaca, logrando una reducción del IVFS de 5,4 mL/m² respecto al valor basal a las 24 semanas (p=0,054 frente a placebo), observándose también las mayores mejoras en desenlaces secundarios de contractilidad y aumento de la FEVI con este nivel de dosificación.
Por su parte, en la cohorte con FEVI 41–55%, el fármaco evidenció un efecto vasodilatador significativo y consistente a las 24 semanas, disminuyendo el IRVS en un 19% con 20 mg, 21% con 80 mg y 15% con 360 mg (todos p≤0,021 frente a placebo). En términos de seguridad, la incidencia global de eventos adversos fue baja y sin diferencias respecto al placebo. Si bien se constató un leve descenso tensional, la tasa de hipotensión significativa fue comparable entre grupos y no se registraron señales de sobrecarga de volumen clínica.
¿Qué nos deja este estudio?
En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica bajo terapia óptima, el agonista oral del receptor de relaxina RXFP1, AZD5462, demostró una adecuada interacción con su diana terapéutica, asociándose a una mejoría en el remodelado ventricular izquierdo con la dosis de 20 mg/día en fracción de eyección reducida y a una reducción sostenida de la resistencia vascular sistémica en fracción de eyección intermedia/preservada, con un perfil de seguridad favorable.
