La sólida asociación epidemiológica y genética de la lipoproteína(a) [Lp(a)] con los eventos cardiovasculares aterotrombóticos impulsó el desarrollo de inhibidores selectivos basados en ácidos nucleicos para su depuración plasmática. En el ensayo clínico pivotal de fase 3 Lp(a)HORIZON, el oligonucleótido en antisentido pelacarsen redujo de forma marcada los niveles séricos de Lp(a), pero no demostró una disminución en la incidencia de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) frente al placebo en el análisis por intención de tratar. Esta aparente discrepancia biológica generó el interrogante de si la Lp(a) representa primordialmente un biomarcador de riesgo sin valor como diana terapéutica en enfermedad vascular establecida, o si la ausencia de beneficio neto estuvo condicionada por factores metodológicos y de exposición. Entre las hipótesis planteadas se incluyeron la adherencia irregular o suspensión temporal del fármaco, el análisis restringido al primer evento en lugar de la carga aterotrombótica total, la variabilidad biológica en la magnitud absoluta de la reducción o en las concentraciones alcanzadas de Lp(a), el estado inflamatorio basal del paciente o el tiempo transcurrido desde el evento índice hasta la aleatorización.
Con el propósito de esclarecer estas cuestiones, se llevaron a cabo análisis extendidos preespecificados del ensayo Lp(a)HORIZON para evaluar la asociación entre pelacarsen y los desenlaces clínicos bajo diversos modelos de exposición, respuesta bioquímica y subgrupos de riesgo.
Se analizaron de manera exhaustiva los datos del ensayo Lp(a)HORIZON, que aleatorizó a 8.350 pacientes con enfermedad cardiovascular establecida y concentraciones basales de Lp(a) ≥70 mg/dL a recibir pelacarsen subcutáneo mensual (80 mg) o placebo equivalente. El criterio de valoración evaluado fue el compuesto de muerte de causa cardiovascular, infarto agudo de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o revascularización coronaria urgente. Los análisis secundarios y exploratorios incluyeron:
- Modelos de exposición al fármaco: análisis en tratamiento (on-treatment) y en pacientes con tratamiento activo ininterrumpido.
- Carga total de enfermedad: evaluación de la totalidad de los eventos primarios acumulados, integrando primeros episodios y eventos recurrentes mediante tasas de incidencia relativas (rate ratios).
- Análisis de corte (landmark) a 3 meses: evaluación en pacientes vivos y libres de eventos a las 12 semanas, estratificados según la magnitud de la reducción de Lp(a) (mayor o igual frente a menor que la mediana de 170 nmol/L) y según las concentraciones absolutas alcanzadas (menor o igual frente a mayor que la mediana de 69,5 nmol/L).
- Interacciones en subgrupos fisiopatológicos: estratificación por medianas basales de Lp(a), colesterol LDL, proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-as) y el intervalo temporal desde el evento cardiovascular índice calificador hasta el enrolamiento en el estudio.
En la cohorte analizada bajo tratamiento activo (on-treatment), el criterio de valoración primario compuesto ocurrió en 380 pacientes (9,1%) asignados a pelacarsen frente a 434 pacientes (10,4%) en el grupo placebo, sin alcanzar significación estadística (HR 0,98; IC 95%: 0,85 a 1,12).
Al restringir la evaluación exclusivamente a los participantes que mantuvieron un régimen terapéutico continuo e ininterrumpido, el desenlace se constató en 167 pacientes (11,0%) con pelacarsen y en 204 (10,1%) con placebo (HR: 1,09; IC 95%: 0,89 a 1,34).
Al cuantificar la totalidad de los eventos cardiovasculares primarios (primeros y recurrentes), la incidencia fue prácticamente idéntica entre los brazos, documentándose 644 eventos acumulados en el grupo pelacarsen y 646 en el grupo placebo (razón de tasas: 1,00; IC 95%: 0,87 a 1,14).
En el análisis de corte (landmark) a los 3 meses en pacientes libres del compuesto primario, el tratamiento con pelacarsen no se asoció con una reducción del riesgo clínico ni en aquellos individuos que alcanzaron un descenso de Lp(a) mayor o igual a la mediana de 170 nmol/L (HR: 1,09; IC 95%: 0,92 a 1,29), ni en los participantes que lograron niveles finales de Lp(a) inferiores o iguales a la mediana de 69,5 nmol/L (HR: 1,10; IC 95%: 0,93 a 1,29).
Finalmente, no se evidenció beneficio clínico ni heterogeneidad de tratamiento en ninguno de los subgrupos preespecificados, manteniéndose la neutralidad al clasificar a los pacientes según los valores basales de Lp(a), niveles de colesterol LDL, concentraciones de PCR-as o el tiempo transcurrido desde el evento cardiovascular índice hasta la inclusión.
¿Qué nos deja este estudio?
Los análisis extendidos del ensayo Lp(a) HORIZON confirman de manera consistente la neutralidad clínica de pelacarsen sobre los desenlaces cardiovasculares adversos mayores. La ausencia de beneficio se mantuvo inalterada independientemente del grado de cumplimiento terapéutico, de la evaluación de eventos recurrentes totales, de la magnitud del descenso o de los niveles absolutos de Lp(a) logrados a 3 meses, así como a través de diversos perfiles basales de riesgo lipídico, inflamatorio y temporal.
