La hipótesis inflamatoria de la aterotrombosis postula que la atenuación de las vías inmunitarias humorales y celulares reduce el riesgo cardiovascular residual que persiste tras la optimización lipídica y hemodinámica. Dentro de esta cascada, la citocina proinflamatoria interleucina-6 (IL-6) —inducida río abajo por la activación del inflamasoma NLRP3 y la interleucina-1$\beta$— actúa como el principal mediador hepático para la síntesis de proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-as) y reactantes de fase aguda. Estudios de aleatorización mendeliana vincularon causalmente las variantes genéticas del receptor de IL-6 con la susceptibilidad a eventos coronarios, mientras que análisis secundarios del ensayo CANTOS sugirieron que el beneficio clínico de inhibir la IL-1β se correlacionaba directamente con la magnitud del descenso plasmático subsiguiente de IL-6. Esta vía adquiere una relevancia crítica en la enfermedad renal crónica (ERC), donde la inflamación sistémica de bajo grado acelera la calcificación vascular y la inestabilidad de la placa.
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Ziltivekimab es un anticuerpo monoclonal completamente humano dirigido específicamente contra el ligando de la IL-6, optimizado para una semivida prolongada mediante administración mensual. Tras documentar una marcada reducción de biomarcadores inflamatorios en el ensayo de fase 2 RESCUE, el ensayo multicéntrico de fase 3 ZEUS evaluó si la inhibición selectiva de IL-6 con ziltivekimab reduce los eventos cardiovasculares adversos mayores en pacientes de muy alto riesgo con aterosclerosis establecida, enfermedad renal crónica e inflamación sistémica persistente.
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ZEUS fue un ensayo clínico multinacional, prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Se reclutaron 6.376 adultos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida, enfermedad renal crónica documentada e inflamación vascular activa, definida por una concentración sérica de PCR-as ≥2 mg/L al ingreso.
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Los participantes fueron asignados de manera aleatoria en proporción 1:1 a recibir ziltivekimab por vía subcutánea a dosis fija de 15 mg una vez al mes o placebo equivalente, asociados al tratamiento médico estándar de prevención secundaria guiado por guías. El criterio de valoración primario de eficacia fue la incidencia del compuesto de eventos cardiovasculares adversos mayores de tres puntos (MACE de 3 puntos: muerte de causa cardiovascular, infarto agudo de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal).
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Como desenlaces secundarios se evaluaron la progresión de la nefropatía, el inicio de diálisis, el trasplante renal o la muerte combinada por causas renales o cardiovasculares, así como el comportamiento longitudinal de los marcadores inflamatorios plasmáticos (IL-6 libre y PCR-as) y la seguridad clínica global con especial atención en las infecciones graves.
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La población analizada incluyó 6.376 pacientes (3.184 asignados a ziltivekimab y 3.192 a placebo), con una media de edad de 69,4 años y 27,5% de mujeres.
En el plano biológico, ziltivekimab ejerció una potente y sostenida supresión de la vía inflamatoria diana: a los 24 meses de seguimiento, la diferencia entre grupos en el cambio porcentual mediano reflejó una reducción sustancial atribuible al fármaco de −76 puntos porcentuales para la IL-6 libre y de −64 puntos porcentuales para la PCR-as en comparación con el brazo placebo.
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Durante una mediana de seguimiento de 33 meses, el criterio de valoración primario MACE de tres puntos ocurrió en 561 pacientes (17,6%) en la rama ziltivekimab frente a 565 pacientes (17,7%) en el grupo placebo, demostrando una completa neutralidad terapéutica (HR: 0,99; intervalo de confianza del 95%: 0,88 a 1,11; P = 0,84).
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En términos de seguridad y tolerabilidad, la incidencia global de eventos adversos serios fue equivalente entre las ramas, reportándose en el 54,6% de los pacientes tratados con ziltivekimab y en el 54,8% de los que recibieron placebo.
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No obstante, las infecciones graves exhibieron una frecuencia numéricamente superior en el grupo asignado al inhibidor de la interleucina-6 en comparación con el control (20,4% frente a 17,9%).
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¿Qué nos deja este estudio?
En pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida, enfermedad renal crónica e inflamación sistémica residual cuantificada por PCR-as ≥2 mg/L, la estrategia de neutralización selectiva de la interleucina-6 con ziltivekimab administrado mensualmente no redujo el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores en comparación con placebo, a pesar de lograr una profunda y sostenida supresión bioquímica de la IL-6 libre y de la proteína C reactiva.
