Los pacientes hospitalizados por enfermedades agudas como insuficiencia cardíaca, respiratoria, accidente cerebrovascular e infecciones como el COVID-19 o enfermedades inflamatorias, presentan un riesgo aumentado de tromboembolismo venoso (TEV). En este contexto, la tromboprofilaxis con anticoagulantes reduce el riesgo de TEV intrahospitalario un 50-60%. 1
Si bien el riesgo de TEV, incluído el tromboembolismo de pulmón fatal, y de eventos aterotrombóticos tales como infarto agudo de miocardio o accidente cerebrovascular, persiste por 6 semanas luego del alta, la tromboprofilaxis extendida luego del alta hospitalaria no está recomendada por las guías clínicas actuales.
Es por ello que tomó particular interés evaluar la posibilidad de extender la tromboprofilaxis más allá del alta para prevenir eventos tromboembólicos arteriales y venosos.
En este contexto dos estudios, MAGELLAN 2 y MARINER 3 , evaluaron la seguridad y eficacia de 10 mg de rivaroxabán en la tromboprofilaxis extendida en pacientes hospitalizados por enfermedad aguda y que presentaban riesgo de complicaciones tromboembólicas.
El estudio MAGELLAN incluyó 8101 pacientes hospitalizados por una enfermedad aguda que fueron aleatorizados a recibir tromboprofilaxis con 40 mg día de enoxaparina sc por 10±4 días seguido de placebo por 35±4 días o placebo por 10±4 días seguido de 10 mg de rivaroxabán por 35±4 días.
El punto final primario de eficacia fue el combinado de tromboembolismo venoso sintomático o asintomático proximal a 10 días (no inferioridad) y hasta 35 días (superioridad).
El punto final primario de seguridad fue el combinado de sangrado mayor o no mayor clínicamente relevante.
La ocurrencia del punto final primario de eficacia fue menor en el grupo rivaroxabán a los 10 días (RR 0.97; IC 95%: 0.71-1.31; p=0.003 para no inferioridad), demostrando la no inferioridad y la superioridad a los 35 días (RR 0.77; IC 95%: 0.62-0.96; p=0.02) con respecto a la enoxaparina.
Esto se logró a expensas de un aumento significativo en el riesgo de sangrado (2.8% vs 1.2% a 10 días, p<0.001 y 4.1% vs 1.7% respectivamente a los 35 días, p<0.001).
El estudio MARINER (Medially Ill Patient Assessment of Rivaroxabán versus Placebo in Reducing PostDischarge Venous Thrombo-Embolism Risk) evaluó rivaroxabán 10 mg o 7.5 mg una vez al día (cuando el Cr Cr < 50 ml/min) vs placebo por 45 días luego del alta hospitalaria en 12019 pacientes con un riesgo trombótico elevado definido por el Score IMPROVE combinado con los niveles de dímero D (IMPROVE ≥ 4 o IMPROVE 2 o 3 con niveles de dímero D mayores al doble del límite superior normal).
Si bien el estudio no logró alcanzar el punto final primario de TEV sintomático o muerte relacionada con el TEV (0.83% vs 1.1%, HR 0.76; IC 95%: 0.52-1.09), se observó una reducción significativa del 56% en el riesgo relativo de TEV sintomática aislada y un 27% de reducción del riesgo relativo de TEV sintomática y mortalidad total. Esto ocurrió sin un aumento significativo en la ocurrencia de sangrado mayor (0.28% vs 0.15%, HR 1.88; IC 95%: 0.83-4.23).
Se realizó un análisis ad hoc conjunto de los pacientes de la parte ambulatoria del estudio MAGELLAN (25 días de tratamiento) y los del estudio MARINER (45 días de tratamiento), excluyendo a los pacientes de este último estudio que recibieron la dosis de 7.5 mg de rivaroxabán por presentar un Cl Cr < 50 ml/min. 4
El punto final primario de eficacia fue el combinado de eventos tromboembólicos sintomáticos (TVP, embolia de pulmón no fatal, infarto de miocardio, ACV no hemorrágico) y mortalidad total.
En los 16496 pacientes (8222 en el grupo rivaroxabán y 8274 en el grupo placebo) el punto final primario de eficacia ocurrió en el 1.80% del grupo rivaroxabán vs 2.31% en el grupo placebo (HR 0.78; IC 95%: 0.63-0.97, p=0.024), representando una reducción del riesgo relativo del 22%.
No se observaron diferencias en la mortalidad total entre el grupo rivaroxabán vs placebo (1.28% vs 1.43%, HR 0.90; IC 95%: 0.69-1.17, p=0.431).
La tasa de sangrado fatal o crítico fueron bajas, y ocurrieron en < 0.1% de los pacientes de ambos grupos, aunque numéricamente fueron mayores con rivaroxabán (HR 2.36; IC 95%: 0.61-9.11; p=0.214).
Teniendo en cuenta estos resultados, la naturaleza protrombótica del COVID-19 y considerando que no existe consenso acerca del rol que podría tener la prolongación de la tromboprofilaxis luego del alta en estos pacientes, resulta razonable evaluar el rol de una estrategia de prolongar la profilaxis para TEV para reducir eventos tromboticos en pacientes hospitalizados por COVID-19 sin un aumento significativo de sangrado.
Así surgió el estudio Michelle, ensayo prospectivo, aleatorizado y multicéntrico realizado en 14 centros de Brasil, diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de extender la tromboprofilaxis con rivaroxabán por 35±4 días vs no hacerlo luego del alta hospitalaria en pacientes con COVID-19 que presentaban alto riesgo de TEV y tromboembolia arterial y que recibieron tromboprofilaxis parenteral durante la hospitalización al menos por 3 días (enoxaparina 40 mg sc/día, heparina no fraccionada 5000 UI 2 o 3 veces al día o fondaparinux 2.5 mg diarios). El alto riesgo de eventos trombóticos se definió previo a la aleatorización por la presencia de un score IMPROVE ≥ 4 o entre 2-3 con dímero D > 500 mg/ml. Los pacientes fueron aleatorizados al alta a recibir rivaroxabán 10 mg/día (n=159) o placebo (n=159) por 35 días. Al día 35 se realizaba doppler y angioTC pulmonar.
Los pacientes que requerían anticoagulación luego de alta, aquellos que tenían indicación de doble antiagregación durante la internación, Cl Cr < 30 ml/min y con alto riesgo de sangrado (úlcera gastroduodenal activa, cáncer activo) fueron excluidos.
El punto final primario fue el compuesto de tromboembolismo venoso (TEV) sintomático, muerte relacionada con TEV y TEV detectada en ecodoppler bilateral y tromboembolia pulmonar sintomático, infarto agudo de miocardio, ACV no hemorrágico, eventos mayores adversos en miembros inferiores y muerte cardiovascular a 35 días.
El punto primario de seguridad fue la incidencia de sangrado mayor de acuerdo con los criterios de ISTH.
Los resultados fueron presentado por el Prof. Eduardo Ramacciotti durante el Congreso ESC 2021 y aún está pendiente de publicarse.
La edad media de la población fue de 57 años, con un 40% de mujeres y un 10% de pacientes mayores de 75 años de edad.
Rivaroxabán redujo de manera significativa el punto final primario comparado con el grupo control (9.43% vs 3.14%, RR 0.33, IC 95%: 0.13-0.90, p=0.03 para superioridad), sin aumentar el riesgo de sangrado.
En cuanto a los resultados de eficacia secundarios, el TEV sintomático y mortal (0,63% vs 5,03%; RR, 0,13; IC 95%: 0,02-0,99), y la combinación de TEV sintomático, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte cardiovascular (0,63% vs 5,66%; RR, 0,11; IC 95%: 0,01-0,87) ocurrieron menos frecuentemente en los pacientes que recibieron rivaroxabán. La combinación de TEV sintomática y mortalidad por todas las causas también se produjo con menos frecuencia en los pacientes que recibieron rivaroxabán; sin embargo, esta diferencia no fue estadísticamente significativa (2,52% vs 5,66%; RR, 0,44; IC 95%: 0,14-1,41).
¿Qué podemos recordar?
Los resultados de estos estudios ponen de manifiesto los beneficios potenciales de implementar una estrategia de tromboprofilaxis extendida en pacientes adecuadamente seleccionados pudiendo tener un impacto mayor en la reducción del riesgo de enfermedad tromboembólica arterial y venosa.
Referencias
(1) Spyropoulos AC, Raskob GE. New paradigms in venous thromboprophylaxis of medically ill patients. Thromb Haemost. 2017;117:1662–1670.
(2) Cohen AT, Spiro TE et al. Rivaroxabán for Thromboprophylaxis in Acutely Ill Medical Patients. N Engl J Med 2013; 368: 513-523.
(3) Spyropoulos AC, Ageno W et al. Rivaroxabán for Thromboprophylaxis after Hospitalization for Medical Illness. N Engl J Med 2018; 379:1118-1127.
(4) Raskob GE, Spyropoulos AC et al. Benefit-Risk of Rivaroxabán for Extended Thromboprophylaxis After Hospitalizarion for Medical Illness: Pooled Analysis From MAGELLAN and MARINER. https://doi.org/10.1161/JAHA.121.021579
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