Durante las últimas décadas, múltiples ensayos clínicos aleatorizados han demostrado de manera consistente el beneficio cardiovascular de la reducción intensiva del colesterol LDL (C-LDL), inicialmente con estatinas, posteriormente con estatinas de alta intensidad y, más recientemente, con la incorporación de terapias no estatínicas. Sin embargo, la mayor parte de esta evidencia proviene de poblaciones en prevención secundaria, lo que ha llevado a que las guías clínicas recomienden estrategias más agresivas de reducción de C-LDL —incluyendo objetivos más bajos— principalmente en pacientes que ya han presentado un evento cardiovascular.
En este contexto, la utilización de inhibidores de PCSK9 para alcanzar niveles muy bajos de C-LDL se ha reservado en gran medida para pacientes con antecedente de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, en base a los resultados de ensayos como FOURIER y ODYSSEY OUTCOMES. Este enfoque ha dejado una brecha en la evidencia respecto al potencial beneficio de estrategias intensivas de reducción lipídica en poblaciones de alto riesgo sin enfermedad aterosclerótica manifiesta.
El ensayo VESALIUS-CV (Effect of Evolocumab in Patients at High Cardiovascular Risk without Prior Myocardial Infarction or Stroke) representó el primer estudio de resultados cardiovasculares en demostrar que la adición de un inhibidor de PCSK9 en individuos sin antecedentes de infarto o ACV, pero con alto riesgo cardiovascular, puede reducir la incidencia de eventos cardiovasculares mayores. No obstante, la mayoría de los pacientes incluidos presentaban aterosclerosis significativa conocida, definida por revascularización previa, estenosis arterial ≥50% o un puntaje de calcio coronario ≥100 unidades Agatston.
En este contexto, el presente análisis preespecificado del VESALIUS-CV tuvo como objetivo evaluar el beneficio de una estrategia temprana e intensiva de reducción de C-LDL con evolocumab en una población aún más temprana en el continuo de la enfermedad: pacientes con diabetes y alto riesgo cardiovascular, pero sin evidencia de aterosclerosis significativa conocida.
El VESALIUS-CV fue un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en 774 centros de 33 países, que incluyó 12.257 pacientes sin antecedentes de infarto de miocardio ni accidente cerebrovascular, con niveles de C-LDL ≥90 mg/dL y con aterosclerosis calificada o diabetes de alto riesgo. Este subanálisis incluyó 3.655 pacientes (1.849 asignados a evolocumab y 1.806 a placebo) sin aterosclerosis significativa conocida, todos con diabetes. La edad mediana fue de 65 años y el 57% eran mujeres. El seguimiento mediano fue de 4,8 años.
Los participantes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 a recibir evolocumab 140 mg por vía subcutánea cada 2 semanas o placebo, ambos sobre una base de tratamiento con estatinas en la máxima dosis tolerada.
En el subestudio lipídico, a las 48 semanas, el nivel mediano de C-LDL fue de 52 mg/dL en el grupo tratado con evolocumab frente a 111 mg/dL en el grupo placebo (p<0,001), evidenciando una reducción sustancial del colesterol LDL.
En cuanto a los eventos clínicos, el objetivo primario compuesto de 3 componentes (muerte por enfermedad coronaria, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular isquémico) ocurrió en 83 pacientes del grupo evolocumab (estimación de Kaplan-Meier a 5 años: 5,0%) en comparación con 117 pacientes en el grupo placebo (7,1%), lo que se tradujo en una reducción significativa del riesgo (hazard ratio [HR] 0,69; IC 95%: 0,52–0,91; p=0,009), con una diferencia absoluta entre grupos de 2,1% (IC 95%: 0,4%–3,8%).
El objetivo compuesto ampliado de 4 componentes (3-P MACE más revascularización arterial por isquemia) ocurrió en 127 pacientes del grupo evolocumab (7,6%) frente a 178 pacientes en el grupo placebo (10,5%), con un HR de 0,69 (IC 95%: 0,55–0,86; p=0,001) y una diferencia absoluta de 2,9% (IC 95%: 0,9%–4,9%).
En términos de mortalidad por cualquier causa, se registraron 136 muertes en el grupo evolocumab (7,8%) frente a 172 en el grupo placebo (10,1%), con una reducción significativa del riesgo (HR 0,76; IC 95%: 0,61–0,95).
¿Qué nos deja este estudio?
En pacientes con diabetes y alto riesgo cardiovascular sin aterosclerosis significativa conocida, la adición de evolocumab a la terapia con estatinas se asoció con una reducción significativa del riesgo de un primer evento cardiovascular mayor, respaldando el concepto de intervención precoz e intensiva en la reducción del LDL-C incluso en etapas más tempranas del continuo aterosclerótico.
Los resultados fueron publicados simultáneamente en JAMA.
