Durante el primer día del Congreso AHA 2025 se presentaron los resultados de los ensayos CORE-TIMI 72a y CORE2-TIMI 72b, que evaluaron la eficacia y seguridad de olezarsen en pacientes con hipertrigliceridemia severa.
Esta condición, definida como un nivel sérico de triglicéridos ≥500 mg/dl (≥5,65 mmol/l), afecta aproximadamente a 1 de cada 100 personas y puede tener consecuencias clínicas graves, entre ellas un mayor riesgo de pancreatitis aguda potencialmente mortal. Los tratamientos convencionales —como los fibratos y los ácidos grasos omega-3— suelen ejercer efectos modestos sobre los niveles de triglicéridos y no han demostrado reducir el riesgo de pancreatitis aguda.
Olezarsen actúa sobre el ARN mensajero de la apolipoproteína C-III, reduciendo sus niveles plasmáticos y facilitando la depuración de triglicéridos mediante la desrepresión de la lipoproteína lipasa y el mayor aclaramiento hepático de lipoproteínas ricas en triglicéridos.
Los ensayos, de diseño aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, incluyeron pacientes de 18 años o más con hipertrigliceridemia severa (≥500 mg/dl en ayunas, confirmada en dos determinaciones consecutivas) que recibían tratamiento hipolipemiante estable. Se excluyeron aquellos con síndrome de quilomicronemia familiar, pancreatitis aguda reciente, diabetes mal controlada (HbA1c ≥9,5%) o filtrado glomerular <30 ml/min/1,73 m².
Los participantes fueron asignados en una proporción 1:1:1 para recibir olezarsen 50 mg, olezarsen 80 mg o placebo de forma mensual durante 12 meses.
El criterio valoración principal fue el cambio porcentual en los niveles de triglicéridos a los 6 meses, ajustado por placebo. Los criterios secundarios incluyeron cambios en los niveles de triglicéridos a los 12 meses y en los niveles de apolipoproteína C-III, colesterol remanente y colesterol no-HDL a los 6 y 12 meses. Los eventos de pancreatitis aguda se analizaron de forma conjunta en ambos estudios.
En total, 1061 pacientes fueron incluidos en el análisis principal.
En el CORE-TIMI 72a, se enrolaron 617 pacientes en 157 centros de 23 países entre diciembre de 2021 y abril de 2024 (205 recibieron olezarsen 50 mg, 204 olezarsen 80 mg y 208 placebo).
En el CORE2-TIMI 72b, participaron 446 pacientes en 142 centros de 23 países entre noviembre de 2022 y junio de 2024 (149 recibieron olezarsen 50 mg, 147 olezarsen 80 mg y 150 placebo).
A los 6 meses, el cambio promedio ajustado por placebo en los niveles de triglicéridos fue:
- CORE-TIMI 72a: −62,9 puntos porcentuales con olezarsen 50 mg y −72,2 puntos con olezarsen 80 mg.
- CORE2-TIMI 72b: −49,2 puntos con olezarsen 50 mg y −54,5 puntos con olezarsen 80 mg.
(P<0,001 para todas las comparaciones frente a placebo).
Las reducciones en los niveles de triglicéridos, apolipoproteína C-III, colesterol remanente y colesterol no-HDLfueron significativamente mayores con olezarsen que con placebo (P<0,001 en todos los casos).
La incidencia de pancreatitis aguda fue menor con olezarsen que con placebo (razón media de tasas: 0,15; IC 95%: 0,05–0,40; P<0,001).
La incidencia global de eventos adversos fue similar entre los grupos, aunque se observaron con mayor frecuencia elevaciones de enzimas hepáticas y trombocitopenia (recuento plaquetario <100.000/µl) con la dosis de 80 mg, además de un aumento dosis-dependiente del contenido de grasa hepática.
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¿Qué nos deja este estudio?
En pacientes con hipertrigliceridemia severa, el tratamiento con olezarsen produjo una reducción significativamente mayor de los triglicéridos a los 6 meses y una menor incidencia de pancreatitis aguda en comparación con placebo, confirmando su potencial como una nueva estrategia terapéutica para el control de trastornos lipídicos graves.
Los resultados fueron publicados simultáneamente en NEJM.
