La evidencia que respalda la relacion entre la reducción de los niveles de colesterol (C-LDL) y la disminución del riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) es altamente robusta. Los resultados de ensayos controlados aleatorios (ECA) que exploran el efecto de las terapias hipolipemiantes (THL), que involucran a varios cientos de miles de pacientes, han establecido que, independientemente del fármaco utilizado, una reducción de 1 mmol/L en la concentración de C-LDL se asocia con, aproximadamente, una reducción del riesgo relativo (RRR) del 22% en eventos cardiovasculares. Esta asociación entre las concentraciones alcanzadas de C-LDL y la reducción del riesgo CV es continua, y no se ha identificado límite inferior alguno en donde cese este efecto.
El beneficio de la reducción del C-LDL también depende de la duración de la exposición a concentraciones plasmáticas altas o bajas. Si bien una reducción de 1 mmol/L en C-LDL resulta en una reducción relativa del riesgo (RRR) del 22% durante unos 5 años de intervención, los datos genéticos de los estudios de aleatorización mendeliana sugieren que mantener concentraciones menores de C-LDL durante toda la vida podría producir el doble del beneficio observado en los ECA a corto plazo.
En los pacientes que ya han experimentado un evento CV, iniciar una THL intensiva precoz se asocia con mayores beneficios clínicos. Datos recientes basados en la prevalencia de aterosclerosis subclínica también indican que los valores de C-LDL son determinantes tempranos de la progresión de la aterosclerosis, particularmente en individuos más jóvenes, lo que sugiere que la intervención temprana (con o sin THL) debe ser considerada.
Estudios recientes de imágenes han demostrado que lograr concentraciones plasmáticas C-LDL muy bajas no sólo previene o retarda la enfermedad aterosclerótica sino que también promueve la estabilidad de la placa. Los estudios Pacman-AMI, Huygens y Arquitect, entre otros, han demostrado que reducir las cifras de C-LDL a menos de 30 mg/dL resulta en una reducción significativa en el porcentaje del volumen de la placa aterosclerótica, su contenido de colesterol y un aumento en la cubierta fibromuscular, lo que resulta en placas más pequeñas y estables. Así, estamos en transición hacia un nuevo concepto: de la prevención de la aterosclerosis al tratamiento de la aterosclerosis.
A pesar de la abrumadora evidencia que apoya la necesidad de reducir las concentraciones de C-LDL a objetivos definidos, el número de individuos con alto y muy alto riesgo de CV en alcanzar estos objetivos es inaceptablemente bajo. Datos del Euroaspire, Da Vinci, y los estudios de Santorini, entre muchos otros, muestran que sólo alrededor de un tercio de los pacientes con THL alcanzan las metas recomendadas. Las razones de esto son variadas. Aunque contamos con herramientas terapéuticas que, cuando se utilizan en combinación, pueden reducir el C-LDL en más del 80%, no están siendo utilizadas adecuadamente por los médicos, y los pacientes tienden a interrumpirla precozmente sin advertir al médico. Claramente, es necesario mejorar el tratamiento simplificando la THL manteniendo al mismo tiempo una alta eficacia.
Las estatinas son la piedra angular de la THL para prevenir la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA). Hay una masa sustancial de evidencia científica que apoya su uso, y hay un amplio consenso clínico de que las estatinas deben ser la primera línea de terapia en cualquier régimen de THL.
El uso de ezetimibe, un inhibidor de absorción de colesterol, está respaldado por el ensayo IMPROVE-IT que muestra un efecto beneficioso sobre la reducción de eventos cardiovasculares de magnitud similar al de las estatinas por unidad de descenso del C-LDL.
Los anticuerpos monoclonales de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) han demostrado una eficacia extremadamente alta en reducir los lípidos. Tanto evolocumab como alirocumab han resultado en la disminución de eventos cardiovasculares en los ensayos FOURIER y ODYSSEY OUTCOMES, respectivamente. Sin embargo, la proporción de reducción del riesgo ECVA fue algo menor de lo esperado dada la reducción observada en el C-LDL. Esto puede deberse a la terminación anticipada de ambos estudios debido a los claros beneficios obtenidos en los análisis interinos, limitando el período de observación a poco más de dos años.
El ácido bempedoico inhibe la síntesis de colesterol en un paso temprano, aguas arriba de HMG-CoA reductasa, el objetivo de las estatinas. Es un profármaco activado sólo en el hígado, evitando la acción en los tejidos periféricos, incluyendo el músculo. A pesar de actuar en la misma vía que las estatinas, su uso se asocia con un incremento en el descenso del C-LDL cuando se añade al tratamiento con estatinas, con mayor eficacia cuando se administra en ausencia de estatinas o con dosis bajas de estatinas. En el estudio CLEAR Outcomes, el ácido bempedoico demostró su eficacia en la reducción de eventos cardiovasculares en pacientes intolerantes o con tolerabilidad a dosis mínimas de estatinas. La magnitud de la reducción del riesgo cardiovascular fue consistente con la reducción de C-LDL alcanzada.
Las guías clínicas recomiendan objetivos de C-LDL muy exigentes basados en evidencia científica. En pacientes de alto y muy alto riesgo, el C-LDL debe reducirse al menos en un 50%, alcanzando niveles inferiores a 70 mg/dL o 55 mg/dL, respectivamente. Por lo tanto, la monoterapia es generalmente insuficiente, ya que solo las estatinas de alta intensidad a dosis máximas (rosuvastatina 20 mg o atorvastatina 80 mg) logran descender el C-LDL en, al menos, un 50%. La terapia de combinación oral (estatinas más ezetimiba – ácido bempedoico) puede reducir la concentración de C-LDL en un 60-70%, mientras que una combinación de terapias orales y subcutáneas (incluyendo inhibidores de PCSK9) puede alcanzar hasta más de un 80%, pero a pesar de estas combinaciones potentes para disminuir el C-LDL, sólo un porcentaje inaceptablemente bajo de los pacientes logran las cifras metas recomendadas de C-LDL.
La reducción constante del C-LDL y su impacto en los resultados cardiovasculares destacan el potencial de Inclisirán como una terapia clave en el manejo de pacientes cardiovasculares de alto riesgo, portadores de ECVA o hipercolesterolemia familiar.
Inclisirán es una terapia novedosa de primera clase que se dirige al ARN PCSK9. Este enfoque terapéutico dirigido al ARN representa una nueva estrategia farmacológica en comparación con los métodos tradicionales que inhiban la proteína directamente. Hay dos mecanismos primarios para la interferencia del ARN: oligonucleotido antisentido (ASO) y interferencia ARN pequeño (siRNA), este es un mecanismo fisiológico natural que las células utilizan para regular la expresión génica, no una tecnología inventada. Inclisirán aprovecha este mecanismo natural.
La PCSK9 se sintetiza principalmente en el hígado, aunque también se produce en otros tejidos como los intestinos, el páncreas, los riñones, el cerebro, el tejido adiposo y las células vasculares. La PCSK9 se secreta en la circulación y se une a los receptores hepáticos de LDL (RLDL), impidiendo su reciclaje cuando se internaliza. Esto conduce a una expresión reducida de RLDL en la superficie del hepatocito, disminuyendo la capacidad del hígado para internalizar las partículas LDL, que luego se acumulan en el plasma.
Al apuntar al mRNA de la PCSK9, Inclisirán inhibe la producción hepática de la proteína, reduciendo así la cantidad de PCSK9 circulante. La ausencia de PCSK9 en circulación permite reciclar los receptores de LDL, mejorando el aclaramiento de LDL por el hígado.
Características del inclisirán. Una diferencia significativa entre inclisirán y los anticuerpos monoclonales (MoAbs por sus siglas en inglés) es que inclisirán previene la síntesis de la proteína PCSK9, mientras que los MoAbs neutralizan la proteína después de haber sido secretada a la circulación. Curiosamente, mientras que Inclisirán reduce los niveles totales circulantes de PCSK9, las terapias con MoAb reducen el PCSK9 circulante libre, pero aumentan la masa total de PCSK9 circulante en tres a diez veces al bloquear su unión al RLDL, esto es, su principal mecanismo de depuración. El impacto de este hecho no se conoce, aunque no parece tener trascendencia clínica.
Además, los MoAbs se dirigen a toda la PCSK9 circulantes, mientras que inclisirán bloquea específicamente su producción en el hígado, el cual es responsable principal (70 a 80%) del circulante total de PCSK9. Sin embargo, una parte de la producción de PCSK9 fuera del hígado sigue sin ser afectada por inclisirán, preservando así las potenciales funciones extrahepáticas de la PCSK9.
Los parámetros farmacocinéticos más importantes de inclisirán son que sus concentraciones plasmáticas alcanzan un máximo de 4 a 6 horas después de la administración, y tarda 9 a 48 h para que este fármaco desaparezca del torrente sanguíneo por completo a una dosis determinada.
A pesar de su corta vida media, sus efectos terapéuticos duran varios meses debido al mecanismo antes mencionado. De hecho, los protocolos del programa de estudios clínicos contemplan, en su mayoría, la administración inicial de 300 mg por vía subcutánea de inclisirán los días 1, 90, 270 y luego cada seis meses en pacientes en tratamiento con estatinas de alta intensidad y dieta.
Los datos del mundo real de los registros clínicos proporcionan una mirada más de cerca a la práctica clínica diaria. Aunque recientemente aprobado para uso clínico, varios estudios del mundo real, incluyendo uno en el Imperial College de Londres con 80 pacientes (hipercolesterolemia familiar homo y heterocigota) observaron una eficacia media reductora de C-LDL de 48,6% dos meses después de la iniciación, con un perfil de seguridad favorable. Estudios similares en Italia, Israel y los Países Bajos informaron que significaron reducciones de C-LDL del 49% y 38%, respectivamente. Otro estudio en Alemania, con 153 pacientes, mostró una reducción media del 42% en los pacientes con estatinas, mientras que la eficacia fue del 23% en pacientes que previamente recibieron inhibidores de PCSK9. En todos estos estudios de mundo real, el perfil de seguridad fue generalmente bueno, siendo las reacciones en el lugar de inyección el evento adverso más frecuente.
Teniendo en cuenta los resultados anteriores, se inició el programa ORION, un conjunto de diferentes ensayos clínicos controlados a nivel mundial, cuyo propósito fue evaluar la eficacia de inclisirán en una variedad de individuos, incluidos aquellos con alto riesgo o portadores de ECVA e hipercolesterolemia familiar (HF).
En los ensayos de fase 3, ORION-10 y ORION-11 se obtuvieron reducciones en los niveles de C-LDL de, aproximadamente, el 50% con inclisirán, administrada por vía subcutánea cada 6 meses. La frecuencia de eventos adversos fue similar al grupo placebo, excepto porque hubo más reacciones adversas en el lugar de inyección con inclisirán que con placebo.
Un análisis post hoc de estos ensayos demostró que inclisirán es igual de efectivo en reducir los niveles de C-LDL tanto en pacientes con o sin infarto agudo de miocardio (IAM), en pacientes con enfermedad cerebrovascular, con enfermedad polivascular y en pacientes en prevención primaria sin manifestaciones clínicas de ECVA.
Recientemente se ha realizado el análisis combinado de los estudios ORION-9, -10 y -11 e incluyó pacientes con HF heterocigótica, ECVA o equivalente de riesgo de ECVA en tratamiento con estatinas a la dosis máxima tolerada, aleatorizados 1:1 para recibir 284 mg de inclisirán o placebo los días 1, 90 y posteriormente cada 6 meses durante 18 meses. El criterio de valoración exploratorio preespecificado de eventos cardiovasculares mayores (MACE) incluyó muerte CV, paro cardíaco, IAM no fatal y accidente cerebrovascular fatal y no fatal, evaluados como parte de evaluaciones de seguridad. Entre 3.655 pacientes seguidos durante 18 meses, 303 (8,3%) experimentaron un MACE, incluidos 74 (2,0%) IAM mortales y no mortales, y 28 (0,8%) accidentes cerebrovasculares mortales y no mortales. Inclisirán redujo significativamente los MACE compuestos en un 26% (OR: 0,74; IC 95%: 0,58-0,94). Este análisis preliminar concuerda con todos los estudios previos en los que se han observado una reducción paralela y proporcional de los MACE a la reducción de los niveles de C-LDL.
En la actualidad están en desarrollo varios ECA en diferentes indicaciones: ORION-4 (con mayor número de pacientes con ECVA), VICTORION-1 PREVENT (pacientes sin ECVA pero en alto riesgo con un punto final compuesto de cuatro MACE), el VICTORION-2 PREVENT (en 17.000 pacientes con ECVA y punto final compuesto de tres MACE) y el VICTORION-PLAQUE (600 pacientes con enfermedad coronaria no obstructiva sin evento CV previo y como punto final primario el porcentaje de cambio en el volumen de placas de ateroma total determinado por angiografía por TC).
Reflexiones
Como es bien conocido en las guías clínicas sobre dislipidemias el porcentaje de pacientes, independiente del riesgo, que logra y se mantiene dentro de las cifras metas, es inaceptablemente muy bajo y la causa es ajena a los fármacos hipolipemiantes ya que han demostrado fehacientemente su eficacia no solo en reducir el C-LDL sino también en mejorar los desenlaces clínicos. Quizás, las razones pueden estar en su mal uso y brevemente: la inercia terapéutica y la falta de adherencia del paciente.
Quien prescriba un fármaco hipolipemiante debe tener en cuenta tres máximas fundamentales que deben transmitirse al paciente:
- Mientras más temprano, mejor.
- Mientras más bajo el C-LDL, mejor.
- Por el mayor tiempo posible, mejor
Recordemos también que, a pesar del bagaje de información disponible, una gran proporción de médicos tiene poco conocimiento en lipidología y, por tanto, desconoce que no solo se trata de bajar el C-LDL sino también de evitar/ralentizar la progresión de la aterosclerosis y que, por tanto, el tratamiento hipolipemiante, al igual que el antihipertensivo y el antihiperglucemiante, es prácticamente de por vida.
La disponibilidad del inclisirán hace posible asegurar un control lipídico por mayor tiempo en los pacientes con ECVA o riesgo cardiovascular alto y muy alto y en el hipercolesterolemia familiar y seguramente su principal desventaja será el alto costo.
Fuentes:
Di Giacomo-Barbagallo, F., Andreychuk, N., Scicali, R. et al. Inclisiran, Reasons for a Novel Agent in a Crowded Therapeutic Field. Curr Atheroscler Rep 27, 25 (2025). https://doi.org/10.1007/s11883-024-01271-x
López-Miranda J. Efficacy, benefit and safety of inclisiran. Clin Investig Arterioscler. 2024 Dec;36 Suppl 1:S24-S30. English, Spanish. doi: 10.1016/j.arteri.2024.07.003.