La enfermedad renal crónica (ERC) representa un problema de salud pública de magnitud creciente a nivel global y se asocia con frecuencia a la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), una combinación que confiere un riesgo particularmente elevado de progresión renal y eventos cardiovasculares. En este contexto, las terapias basadas en la inhibición del sistema renina-angiotensina (iSRA), que incluyen los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los bloqueantes del receptor de angiotensina II y, más recientemente, los antagonistas no esteroideos del receptor mineralocorticoide (nsMRA), constituyen el pilar del tratamiento para enlentecer la progresión de la ERC y reducir la morbimortalidad cardiovascular. Sin embargo, la hiperpotasemia continúa siendo una complicación frecuente de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, lo que conlleva a menudo la reducción de dosis o la discontinuación definitiva de tratamientos con beneficios probados, limitando su impacto vascular, cardíaco y renal.
En los últimos años, la irrupción de nuevos agentes terapéuticos ha modificado sustancialmente el abordaje cardiorrenal. Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), como la empagliflozina, han demostrado efectos protectores renales y cardiovasculares robustos en pacientes con enfermedad cardiovascular y/o renal. De forma complementaria, los nsMRA, como la finerenona, fueron desarrollados para reducir el riesgo residual en la nefropatía diabética, con un perfil de seguridad potencialmente más favorable que los antagonistas esteroideos del receptor mineralocorticoide. Observaciones previas no aleatorizadas sugirieron que los inhibidores de SGLT2 podrían atenuar el riesgo de hiperpotasemia asociado a la terapia con iSRA, pero esta hipótesis, especialmente en combinación con nsMRA, requería validación en un entorno controlado y aleatorizado.
El ensayo CONFIDENCE fue un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado, con tres brazos, diseñado específicamente para comparar los efectos de la terapia combinada con un inhibidor de SGLT2 y un nsMRA frente a cada una de estas estrategias en monoterapia. Si bien el estudio original informó la ocurrencia de hiperpotasemia, no se había explorado en profundidad su evolución temporal, sus determinantes ni su impacto sobre la eficacia del tratamiento. Esta omisión resulta relevante, dado que la hiperpotasemia podría interpretarse tanto como un evento adverso de seguridad como un marcador indirecto de mayor inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona y, potencialmente, de mayor efecto terapéutico.
Este análisis secundario preespecificado tuvo como objetivo evaluar el impacto de la empagliflozina, la finerenona y su combinación sobre el potasio sérico, el riesgo de hiperpotasemia y sus determinantes, así como analizar si la hiperpotasemia media la relación entre el tratamiento y la reducción de la albuminuria. Se incluyeron pacientes con DM2, ERC con unaFG estimada entre 30 y 90 mL/min/1,73 m² y albuminuria significativa, definida por una relación albúmina/creatinina urinaria (uACR) entre 100 y 5000 mg/g, todos bajo tratamiento estable con iSRA. Los participantes fueron aleatorizados en una proporción 1:1:1 a empagliflozina, finerenona o la combinación de ambas terapias.
El objetivo primario del ensayo fue el cambio en la uACR desde el inicio hasta el día 180. En este análisis secundario, los cambios medios en el potasio sérico se estimaron mediante modelos lineales mixtos, mientras que el riesgo de hiperpotasemia moderada, definida como potasio sérico mayor a 5,5 mmol/L, y grave, mayor a 6,0 mmol/L, se evaluó mediante modelos de regresión logística. Asimismo, se realizó un análisis de mediación causal para determinar si la hiperpotasemia formaba parte de la vía causal responsable de la reducción de la albuminuria observada con los distintos tratamientos.
Los pacientes que desarrollaron hiperpotasemia durante el seguimiento presentaban, al inicio del estudio, una menor tasa de filtración glomerular estimada, concentraciones basales más elevadas de potasio sérico y un grado más severo de albuminuria.
Los eventos de hiperpotasemia se acumularon progresivamente a lo largo de los 180 días de seguimiento en los tres grupos de tratamiento.
En total, la hiperpotasemia ocurrió en 113 pacientes (14,5%): 40/265 (15,1%) en el grupo de terapia combinada, 48/255 (18,8%) en el grupo finerenona y 25/259 (9,7%) en el grupo empagliflozina. A pesar de esto, se registraron pocas discontinuaciones del tratamiento.
La asignación a finerenona se asoció con un aumento medio del potasio sérico y con mayor incidencia de hiperpotasemia. No se observaron diferencias entre la terapia combinada y la finerenona en el cambio medio del potasio sérico (p = 0,91) ni en la probabilidad de desarrollar hiperpotasemia (p = 0,85). La hiperpotasemia no formó parte de la vía causal de la reducción de uACR al día 180.
¿Qué nos deja este estudio?
Durante 180 días, la combinación de empagliflozina y finerenona no mitigó de manera sustancial el riesgo de hiperpotasemia. El efecto del tratamiento sobre la albuminuria se mantuvo independientemente del desarrollo de hiperpotasemia.
