La enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) es una de las principales causas de mortalidad y morbilidad a nivel mundial, afectando a millones de personas y generando una carga significativa para los sistemas de salud. El colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) elevado es un factor de riesgo clave para la ECVA, ya que contribuye al desarrollo y progresión de las placas ateroscleróticas. Aunque las estatinas constituyen el tratamiento estándar, muchos pacientes no logran alcanzar niveles óptimos de C-LDL, lo que ha impulsado el desarrollo de estrategias terapéuticas adicionales, como ezetimibe y los inhibidores de PCSK9.
La angiopoyetina-like 3 (ANGPTL-3) es una proteína que regula el metabolismo lipídico al inhibir la actividad de la lipoproteína lipasa y la lipasa endotelial. Estudios genéticos han demostrado que su inhibición reduce significativamente los niveles de C-LDL y triglicéridos (TG), además de disminuir el riesgo de ECVA. Sobre esta base, se han desarrollado terapias dirigidas contra ANGPTL-3, como evinacumab y zodasiran.
SHR-1918 es un anticuerpo monoclonal totalmente humano que inhibe ANGPTL-3, favoreciendo la reducción de C-LDL y TG. Tras demostrar su eficacia en estudios preclínicos y de fase 1, se llevó a cabo un ensayo de fase 2 para evaluar su seguridad y eficacia en pacientes con hiperlipidemia subóptimamente controlada y riesgo moderado o alto de ECVA. Los resultados fueron presentados en el último día del Congreso ACC 2025.
Se trata de un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de escalada de dosis. Se incluyeron 333 pacientes con hipercolesterolemia que, tras 4 a 8 semanas de tratamiento estándar con fármacos hipolipemiantes, no lograron un control óptimo del C-LDL. Los participantes fueron asignados a una de ocho cohortes de dosis en una proporción 4:1 (activo/placebo).
Los pacientes recibieron SHR-1918 por vía subcutánea en dosis de 150, 300 o 600 mg cada 4 semanas (Q4W) o 600 mg cada 8 semanas (Q8W), alternando con placebo durante un período de tratamiento de 16 semanas. En la fase de extensión, se administró SHR-1918 a 150, 300 o 600 mg Q4W durante 36 semanas, o 600 mg Q8W durante 40 semanas, seguido de un período de seguimiento para evaluar la seguridad.
Los criterios de valoración preespecificados incluyeron el cambio porcentual en los niveles de C-LDL y TG desde el valor basal. La seguridad se evaluó mediante pruebas de laboratorio y la incidencia y gravedad de eventos adversos.
SHR-1918 mostró una clara relación dosis-respuesta en la reducción de C-LDL, tanto con Q4W como con Q8W:
- 21,7%, 27,3% y 29,9% con 150, 300 y 600 mg Q4W frente a placebo, respectivamente.
- 22,5% con 600 mg Q8W frente a placebo.
Además, SHR-1918 redujo significativamente los niveles de TG, colesterol no-HDL, apolipoproteína B y apolipoproteína A1, mejorando el cumplimiento de los objetivos de reducción de C-LDL. En términos de seguridad, SHR-1918 fue generalmente bien tolerado.
¿Qué podemos recordar?
En pacientes con riesgo moderado o alto de ECVA, la inhibición de ANGPTL-3 con SHR-1918, en combinación con tratamiento hipolipemiante estándar, redujo adicionalmente el C-LDL entre un 21,7% y un 29,9%, dependiendo de la dosis y la frecuencia de administración.
Los resultados fueron publicados simultáneamente en JACC.
