Beneficio de los DOACs en la Enfermedad Coronaria sin Fibrilación Auricular Concomitante

A pesar de los avances en el manejo clínico de la enfermedad coronaria ateroesclerótica, esta entidad continúa siendo la principal causa de morbimortalidad a nivel global. (1) Así, la terapia de antiagregación plaquetaria (teniendo como agente pivotal al ácido acetilsalicílico [AAS]) es el pilar de tratamiento farmacológico para reducir la recurrencia de eventos cardiovasculares adversos.(2)

Al momento de prescribir la estrategia de antiagregación plaquetaria, es clave considerar la relación riesgo/beneficio entre la ocurrencia de eventos isquémicos y hemorrágicos, por lo que diversos estudios en curso se encuentran analizando el esquema de antiagregación más indicado y con un mayor perfil de seguridad, considerando que cada paciente debe ser analizado de forma individualizada. 

Al momento de prescribir la estrategia de antiagregación plaquetaria, es de vital importancia considerar la relación riesgo/beneficio entre la ocurrencia de eventos isquémicos y hemorrágicos.

Los agentes antagonistas de la vitamina K (AVK) han sido ampliamente utilizados en pacientes con enfermedad coronaria aterosclerótica demostrando una reducción estadísticamente significativa de la ocurrencia de eventos clínicos cardiovasculares adversos, a pesar de un incremento de eventos hemorrágicos. 

Considerando el estrecho margen terapéutico, el exhaustivo requerimiento de control de dosis y la elevada falta de adherencia a los AVK en el seguimiento, diversos estudios han demostrado que los anticoagulantes orales de acción directa (DOACs) presentan una efectividad similar y un mayor perfil de seguridad. Por este motivo y, contemplando indicaciones clínicas más allá de la fibrilación auricular (FA) no valvular, los DOACs se han postulado como una opción válida para el abordaje terapéutico de los síndromes coronarios crónicos.

Debido a la coexistencia de enfermedad coronaria aterosclerótica y FA no valvular, diversos estudios han demostrado la eficacia y seguridad de los DOACs en este contexto clínico.(3,4,5,6) Así, el tratamiento con un DOAC y un antiagregante plaquetario ha demostrado un mejor perfil de seguridad con una reducción estadísticamente significativa de los eventos hemorrágicos, en comparación a la triple terapia con un AVK y dos antiagregantes plaquetarios, respectivamente.(7)

Los DOACs han demostrado un efecto pleiotrópico a nivel vascular, generando una reducción en el inicio y la progresión de las placas ateroscleróticas, y una disminución en el volumen de calcio coronario.

Más allá de su efecto anticoagulante, los DOACs tienen un lugar en el abordaje terapéutico de la enfermedad coronaria aterosclerótica en ausencia de FA. Datos de estudios en modelo animal han demostrado que los DOACs presentan un efecto pleiotrópico, generando una reducción de mediadores inflamatorios y estrés oxidativo, mejorando la función de las células endoteliales y generando una reducción de la iniciación y progresión de las placas ateroscleróticas.(8,9)

Estos efectos de los DOACs a nivel vascular han sido corroborados en el ámbito clínico, observándose que generan una reducción del score de calcio coronario en relación al tratamiento con los AVK, reforzando su efecto beneficioso a nivel cardiovascular y postulándolos así como agentes válidos para la prevención secundaria de eventos cardiovasculares en el seguimiento.(10)

Evidencia clínica de los DOACs en el síndrome coronario crónico y agudo

Estudio COMPASS

Este es el primer estudio que analizó la utilidad del tratamiento con DOACs en el síndrome coronario crónico, evaluando la eficacia y seguridad del rivaroxabán a baja dosis asociado a la aspirina vs. aspirina como monoterapia.(11)

Fue un estudio aleatorizado doble ciego que incluyó pacientes con enfermedad coronaria estable o enfermedad vascular periférica y elevado riesgo cardiovascular, el cual fue definido por ≥2 territorios vasculares comprometidos o ≥2 factores de riesgo cardiovascular concomitantes. Vale destacar que pacientes mayores de 65 años no requerían un criterio de riesgo cardiovascular elevado para su inclusión.

Se aleatorizó al total de la población muestral (n=27395) en relación 1:1:1 a recibir los siguientes esquemas terapéuticos:

• Rivaroxaban 2.5mg c/12 hs + aspirina 100mg.

• Rivaroxaban 5 mg c/12 hs como monoterapia.

• Aspirina 100mg/día (grupo comparador control)

Como objetivo primario de eficacia se analizó al compuesto de muerte de causa cardiovascular (CV), accidente cerebrovascular (ACV) e infarto agudo de miocardio (IAM); y como objetivo primario de seguridad a la ocurrencia de sangrado mayor según criterios ISTH.

El objetivo clínico primario ocurrió un 24% menos en el subgrupo de pacientes bajo tratamiento con rivaroxabán 2.5mg c/12 hs más aspirina, en relación al subgrupo comparador control, con un incremento del 70% de sangrados no clínicamente relevantes.

Se observó una reducción estadísticamente significativa del objetivo primario de eficacia mediante el tratamiento con rivaroxabán más aspirina, en relación a la aspirina en monoterapia (4.1% vs. 5.4%; p<0.001), hallazgo mayormente asociado a una reducción de la ocurrencia de ACV y sin una diferencia estadísticamente significativa en la ocurrencia de IAM. A su vez, se evidenció un incremento de eventos de sangrado mayor, sin diferencias en sangrados fatales o  intracerebrales y con un beneficio clínico neto a favor de la terapia dual con rivaroxabán más aspirina (HR 0.80 [IC 95% 0.70-0.91]; p<0.001). Por contraparte, la monoterapia con rivaroxabán se asoció a un incremento de sangrados, sin un beneficio en términos de reducción de eventos clínicos adversos en el seguimiento. El subestudio que incluyó sólo al subgrupo de pacientes con síndrome coronario crónico demostró resultados similares.(12)

Estudio COMMANDER HF

La insuficiencia cardiaca (IC) descompensada puede acarrear un incremento de la activación de vías asociadas a la trombina, por lo que los pacientes con un síndrome coronario crónico e IC concomitante podrían beneficiarse del tratamiento con DOACs. Así, este estudio analizó el impacto del tratamiento con bajas dosis de rivaroxabán asociado a aspirina en pacientes con enfermedad coronaria estable y deterioro de la función ventricular izquierda (≤40%), cursando un evento de IC descompensada.(13)

Fue un estudio multicéntrico aleatorizado doble ciego, en el que se aleatorizó al total de la población muestral incluida (n=5022) en relación 1:1 a recibir tratamiento con rivaroxabán 2.5mg c/12hs vs. placebo, asociado al tratamiento médico óptimo recomendado por las guías de manejo clínico.

Se analizó como objetivo primario de interés al compuesto de muerte por todas las causas, ACV e IAM, no observándose una diferencia estadísticamente significativa entre los subgrupos analizados con un periodo de seguimiento a 21.1 meses.

Estudio ATLAS ACS 2-TIMI 51

Los síndrome coronarios agudos (SCA) surgen de la asociación entre una enfermedad coronaria aterosclerótica preexistente y un evento de trombosis asociado. En este contexto, la ulterior recurrencia de síndromes coronarios podría asociarse a una excesiva generación de trombina (14) siendo el factor de la cascada de la coagulación X activado (Xa) un agente estrechamente involucrado en este mecanismo, por lo que la administración de un inhibidor del factor Xa podría aportar un beneficio clínico en pacientes con un SCA reciente.

El estudio ATLAS ACS 2-TIMI 51 fue un estudio multicéntrico aleatorizado doble ciego que incluyó pacientes (n=15526) con antecedente reciente de un SCA (7 días desde la hospitalización índice por un IAM con o sin elevación del segmento ST, o angina inestable), aleatorizando al total de la cohorte a recibir, adicionalmente a la doble antiagregación plaquetaria (DAP), un tratamiento con rivaroxabán 2.5 o 5 mg c/12 horas vs. DAPT sin rivaroxabán, analizando como objetivo primario a la ocurrencia de muerte por causa CV, IAM o ACV.(15)

En relación al tratamiento con antiagregantes plaquetarios sin rivaroxabán, la administración de rivaroxabán a bajas dosis se asoció a una reducción estadísticamente significativa del objetivo primario combinado (HR 0.84 [IC95% 0.74-0.96]; p=0.008), a costa de un incremento del riesgo de sangrados no fatales e intracraneales. En relación a la dosis de 5 mg c/12hs, la dosis de rivaroxaban de 2.5mg c/12 horas demostró un mayor perfil de seguridad y una eficacia similar en términos de la ocurrencia de eventos clínicos adversos.

Vea También

Severidad del ACV Isquémico luego del Cierre de la Orejuela vs. Anticoagulantes Orales Directos

Estudio GEMINI-ACS-1

La incorporación de rivaroxabán a un esquema de antiagregación plaquetaria presentó una preocupación por el potencial incremento de sangrados clínicamente relevantes. Así, el estudio GEMINI-ACS-1 (n=3031) fue un estudio multicéntrico aleatorizado doble ciego que incluyó pacientes con antecedentes de SCA dentro de los 10 días desde el evento coronario índice, aleatorizando al total de la cohorte en relación 1:1 a recibir tratamiento con rivaroxabán 2.5mg c/12 hs o aspirina 100 mg/día, asociado a un antiagregante plaquetario (clopidogrel 56%, ticagrelor 44%), analizando como objetivo primario al compuesto de sangrado clínicamente relevante según clasificación TIMI no relacionado a cirugía de revascularización miocárdica. Con una mediana de seguimiento de 291 días, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en términos de ocurrencia del objetivo primario entre ambos grupos de interés, por lo que la administración de rivaroxabán a bajas dosis pareciera ser una estrategia con un buen perfil de seguridad en pacientes seleccionados.(16)

Recomendaciones de acuerdo a las Guías de Manejo Clínico

Basándose en esta evidencia científica, las Guías Europeas de Manejo Clínico de SCA sin elevación del segmento ST recomiendan la utilización de rivaroxabán 2.5mg c/12 hs por un periodo de un año desde el evento coronario índice, concomitantemente a la doble terapia de antiagregación plaquetaria con aspirina y clopidogrel, para pacientes con un SCA sin antecedentes de ACV o accidente isquémico transitorio que presenten un elevado riesgo isquémico y un bajo riesgo de eventos hemorrágicos – Clase de recomendación IIb, Nivel de evidencia B.(17)

En concordancia, las Guías Europeas de Manejo de Síndromes Coronarios Crónicos sugieren la incorporación de un segundo agente antiplaquetario asociado a la aspirina como prevención secundaria a largo plazo (ej. rivaroxabán a bajas dosis) para aquellos pacientes sin elevado riesgo de eventos hemorrágicos y moderado (Clase de recomendación IIb, Nivel de evidencia A), o alto riesgo isquémico (Clase de recomendación IIa, Nivel de evidencia A), respectivamente.(18)

Por lo antedicho, el rivaroxabán es el único DOAC con aprobación por la FDA para la prevención de eventos adversos cardiovasculares mayores en pacientes con enfermedad coronaria aterosclerótica y síndrome coronario crónico.

De acuerdo a los datos presentados podemos concluir:

El tratamiento con DOACs es una herramienta de abordaje terapéutico útil en pacientes seleccionados con enfermedad coronaria aterosclerótica cursando un síndrome coronario agudo o crónico, independientemente de la presencia de otra entidad clínica que justifique la anticoagulación (ej. FA no valvular), ponderando el balance entre el riesgo isquémico/hemorrágico.

Referencias bibliográficas:

1. GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2015 Jan 10;385(9963):117-71. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61682-2. Epub 2014 Dec 18. PMID: 25530442; PMCID: PMC4340604.
2. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002 Jan 12;324(7329):71-86. doi: 10.1136/bmj.324.7329.71. Erratum in: BMJ 2002 Jan 19;324(7330):141. PMID: 11786451; PMCID: PMC64503.
3. Gibson CM et al. An open-label, randomized, controlled, multicenter study exploring two treatment strategies of rivaroxaban and a dose-adjusted oral vitamin K antagonist treatment strategy in subjects with atrial fibrillation who undergo percutaneous coronary intervention (PIONEER AF-PCI). Am Heart J. 2015 Apr;169(4):472-8.e5. doi: 10.1016/j.ahj.2014.12.006. Epub 2014 Dec 20. PMID: 25819853.
4. Cannon CP et al, RE-DUAL PCI Steering Committee and Investigators. Design and Rationale of the RE-DUAL PCI Trial: A Prospective, Randomized, Phase 3b Study Comparing the Safety and Efficacy of Dual Antithrombotic Therapy With Dabigatran Etexilate Versus Warfarin Triple Therapy in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation Who Have Undergone Percutaneous Coronary Intervention With Stenting. Clin Cardiol. 2016 Oct;39(10):555-564. doi: 10.1002/clc.22572. Epub 2016 Aug 26. PMID: 27565018; PMCID: PMC5108471.
5. Lopes RD et al; AUGUSTUS Investigators. Antithrombotic Therapy after Acute Coronary Syndrome or PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2019 Apr 18;380(16):1509-1524. doi: 10.1056/NEJMoa1817083. Epub 2019 Mar 17. PMID: 30883055.
6. Vranckx P, et al. Edoxaban-based versus vitamin K antagonist-based antithrombotic regimen after successful coronary stenting in patients with atrial fibrillation (ENTRUST-AF PCI): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet. 2019 Oct 12;394(10206):1335-1343. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31872-0. Epub 2019 Sep 3. PMID: 31492505.
7. Gargiulo G et al. Safety and efficacy outcomes of double vs. triple antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation following percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis of non-vitamin K antagonist oral anticoagulant-based randomized clinical trials. Eur Heart J. 2019 Dec 7;40(46):3757-3767. doi: 10.1093/eurheartj/ehz732. PMID: 31651946.
8. Preusch MR et al. Dabigatran etexilate retards the initiation and progression of atherosclerotic lesions and inhibits the expression of oncostatin M in apolipoprotein E-deficient mice. Drug Des Devel Ther. 2015 Sep 10;9:5203-11. doi: 10.2147/DDDT.S86969. PMID: 26392754; PMCID: PMC4572747.
9. Zhou Q et al. Evaluation of plaque stability of advanced atherosclerotic lesions in apo E-deficient mice after treatment with the oral factor Xa inhibitor rivaroxaban. Mediators Inflamm. 2011;2011:432080. doi: 10.1155/2011/432080. Epub 2011 Jun 7. PMID: 21772662; PMCID: PMC3134269.
10. Lee J et al. Prospective Randomized Trial of Rivaroxaban versus Warfarin in the Evaluation of Progression of Coronary Artery Calcification. J Am Coll Cardiol. 2018 Mar, 71 (11_Supplement) A1684
11. Eikelboom JW et al; COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 Oct 5;377(14):1319-1330. doi: 10.1056/NEJMoa1709118. Epub 2017 Aug 27. PMID: 28844192.
12. Connolly SJ et al; COMPASS investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable coronary artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Jan 20;391(10117):205-218. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32458-3. Epub 2017 Nov 10. Erratum in: Lancet. 2017 Dec 21;: PMID: 29132879.
13. Zannad F et al; COMMANDER HF Investigators. Rivaroxaban in Patients with Heart Failure, Sinus Rhythm, and Coronary Disease. N Engl J Med. 2018 Oct 4;379(14):1332-1342. doi: 10.1056/NEJMoa1808848. Epub 2018 Aug 27. PMID: 30146935.
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