Nuevas Estrategias Antitrombóticas en Enfermedad Arterial de Miembros Inferiores.

Durante muchos años, los pacientes con enfermedad arterial de miembros inferiores (EAMI) tuvieron un enfoque quirúrgico o “mecánico” donde se abordaba principalmente la necesidad de una revascularización mediante cirugía de bypass y, ante el fracaso de esta, la amputación del miembro afectado. En los últimos años, y gracias al avance de las técnicas percutáneas, el tratamiento endovascular se ha sumado a las opciones terapéuticas. Sin embargo, lo que más necesitan estos pacientes es ser evaluados con una mirada holística, considerando como paradigma el concepto que la EAMI forma parte de una enfermedad sistémica: la aterosclerosis. ¹

La EAMI es una enfermedad que empeora el pronóstico de vida de los pacientes incrementando el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (ACV) y muerte.

El registro REACH incluyó 55.000 pacientes con enfermedad vascular establecida y comparó el pronóstico del compromiso de los distintos territorios vasculares (coronario, cerebrovascular y miembros inferiores). Tanto a 2 como a 4 años, los pacientes de peor pronóstico fueron aquellos con EAMI. Además, la EAMI se asoció más frecuentemente con enfermedad aterosclerótica en otro territorio vascular, siendo el coronario el más frecuentemente afectado. La prevalencia de enfermedad coronaria asociada es del 70% y en estadios más avanzados como isquemia critica, asciende hasta el 90%. ²

Es importante destacar que la EAMI puede tener un impacto “local” muy importante en la calidad de vida del paciente, desde la dificultar para caminar secundaria al dolor del miembro afectado hasta ponerlo en riesgo de su amputación.³

La problemática entonces de este grupo de pacientes es que poseen un riesgo incrementado de eventos aterotrombóticos locales y sistémicos, con una alta prevalencia de enfermedad vascular en otro territorio. Es por ello que el tratamiento antitrombótico es cardinal para reducir eventos locales y sistémicos en este grupo de pacientes.

Estrategias antitrombóticas para reducir eventos

Los pacientes con EAMI requieren un tratamiento médico sistémico con el objetivo de reducir eventos cardiovasculares y un tratamiento local para mejorar la calidad de vida y prevenir amputaciones. ^4,5

Más allá del control de los factores de riesgo cardiovasculares (cese del hábito tabáquico, dieta, control de la diabetes mellitus, hipertensión arterial y dislipemia) y el ejercicio supervisado, desde el punto de vista del tratamiento antitrombótico para prevenir eventos sistémicos la evidencia con antiagregantes plaquetarios en EAMI comienza con el clásico metaanálisis publicado hace 20 años, que incluyo 42 estudios clínicos con 9214 pacientes donde el tratamiento antiagregante redujo un 23% los eventos vasculares (mortalidad por causa vascular, IAM y ACV no fatal). ⁶

El estudio CAPRIE comparo aspirina con clopidogrel en pacientes con enfermedad vascular establecida no pudiendo demostrar diferencias en cuanto a los eventos cardiovasculares. Sin embargo, mediante un análisis de subgrupos, se evidenció que el clopidogrel tenía un efecto más beneficioso en los 6.452 pacientes incluidos con EAMI, con una disminución significativa del riesgo relativo de eventos del 23.8%. Estos datos no se han confirmado por el momento en un estudio que valore específicamente a esta población; sin embargo, parecen sugerir que el efecto protector de la aspirina en pacientes con EAMI es menos importante que en pacientes con ACV o infarto agudo de miocardio (IAM).

Considerando el estudio CAPRIE y la evidencia de estudios con determinación de la actividad plaquetaria, se ha postulado que los pacientes con EAMI tendrían una hiperreactividad plaquetaria que podría explicar el mayor riesgo observado de eventos trombóticos en el seguimiento. ⁷

El estudio CHARISMA, un estudio prospectivo y multicéntrico, surge porque a pesar del tratamiento antiagregante, un número importante de pacientes continuaba presentando complicaciones aterotrombóticas. La combinación de 2 antiagregantes como aspirina y clopidogrel, comparados con aspirina más placebo en 15.603 pacientes podría entonces conseguir un efecto antiplaquetario más potente y una protección mayor frente a dichas complicaciones. En la población general del estudio, no se logró demostrar diferencias significativas entre ambos grupos analizados; sin embargo, en el subgrupo de pacientes con EAMI, se observó una reducción estadísticamente significativa en la tasa de IAM y de re hospitalizaciones por episodios isquémicos, a costa de un aumento significativo en el número de eventos de sangrados.⁸

Basado en datos extraídos del estudio PEGASUS, donde se observó beneficios del tratamiento con ticagrelor en el subgrupo de pacientes post-IAM con EAMI, surge el estudio EUCLID, que aleatorizó 13.855 pacientes con EAMI a una terapia antiagregante con ticagrelor vs clopidogrel. Este estudio no logró demostrar la superioridad del ticagrelor por sobre el clopidogrel.⁹

Teniendo en cuenta los beneficios observados en pacientes con enfermedad coronaria a través de la utilización de los agentes anticoagulantes orales en asociación o no a antiagregantes plaquetarios, nace el estudio WAVE, con el objetivo de determinar si la asociación entre anticoagulantes orales y antiagregantes plaquetarios era superior a los antiagregantes plaquetarios solos en pacientes con EAMI. La combinación de anticoagulantes orales y antiagregantes plaquetarios no demostró ventajas adicionales por sobre los antiagregantes plaquetarios aislados. Además, la adición de un anticoagulante, incrementó más de 3 veces el riesgo de sangrado potencialmente fatales.¹⁰

El vorapaxar, un antitrombótico potente que bloquea el receptor de trombina PAR-1, junto con la aspirina redujo el riesgo de muerte cardiovascular o de eventos isquémicos en pacientes con aterosclerosis estable, incluyendo EAMI. Si bien redujo eventos, también se observó un incremento en el riesgo de sangrado moderado o grave, incluyendo hemorragia intracraneal. A pesar del incremento en el riesgo de sangrado, este estudio puso en evidencia por primera vez, la efectividad del bloqueo de la trombina combinado con el bloqueo de la vía del ácido araquidónico en pacientes con EAMI. ¹¹

 Desde el punto de vista “local”, la única medicación especifica desarrollada y aprobada para la claudicación intermitente es el cilostazol. En el contexto de la revascularización de miembros inferiores, la evidencia se basa en escasos estudios de baja calidad con pocos pacientes donde se sugiere utilizar clopidogrel en injertos protésicos y anticoagulación oral en injertos con vena y al menos un mes de doble antiagregación en pacientes post angioplastia. ^4,5,12

El vorapaxar en el estudio TRA2-P descripto previamente, demostró en la población con EAMI reducir significativamente los eventos locales, como la isquemia aguda.

Toda esta evidencia mencionada, pone de manifiesto que hasta la publicación del estudio VOYAGER las estrategias para reducir eventos locales eran escasas y con poca evidencia científica sólida. ¹¹

El problema es claro, el pacientes con EAMI es un paciente de alto riesgo de eventos donde el tratamiento con distintos esquemas de antiagregación sola o combinada con anticoagulación plena no reduce significativamente los eventos. Lo que sí se observa es que parece haber un beneficio local y sistémico cuando se combina la inhibición de la vía de la ciclooxigenasa con la de la trombina.

Nuevas estrategias: “el doble bloqueo”

A pesar de todos los intentos de reducir el riesgo, la aspirina es hoy por hoy el tratamiento inicial para reducir la recurrencia de eventos cardiovasculares, a pesar de lo cual, alrededor del 3% de los pacientes presentan una recurrencia anualmente.

Este riesgo residual con la antiagregación simple y el riesgo de la anticoagulación plena en pacientes con alto riesgo de eventos trombóticos planteó la hipótesis del estudio COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies) donde se analizó la estrategia de bloqueo dual (inhibición de la ciclooxigenasa y del factor X de la coagulación) con dosis bajas de aspirina y dosis bajas de rivaroxabán. ¹³

Se trató de un estudio doble ciego que aleatorizo pacientes con antecedentes de eventos coronarios o vasculares a 3 ramas: rivaroxabán 5 mg cada 12 h, rivaroxabán 2,5 mg cada 12 h más aspirina 100 mg y la rama control con aspirina 100 mg. El punto final primario de eficacia fue el compuesto de muerte cardiovascular, IAM y ACV y el punto primario de seguridad el sangrado mayor.

Aquellos pacientes con indicación de anticoagulación o tratamiento antiagregante doble, y riesgo hemorrágico alto, fueron excluidos.

Se aleatorizaron 27.395 pacientes, con una edad media de 68 años, 22% de mujeres y con un 90.6% y 27.3% de los pacientes con historia de un evento coronario o vascular previo respectivamente.

El estudio debió ser suspendido prematuramente por beneficio de una de las ramas activas en los análisis interinos cuando habían ocurrido el 50% de los eventos pre-especificados. El punto final primario de eficacia ocurrió en el 4.1% del grupo rivaroxabán más aspirina, 4.9% en el grupo rivaroxabán solo y en el 5.4% del grupo aspirina aislada (p<0.001 para rivaroxabán más aspirina vs aspirina, y p-0.12 para rivaroxabán solo vs aspirina).

Esta diferencia a favor del grupo rivaroxabán más aspirina se mantuvo en el análisis de la mortalidad total, pero no en el de infarto.

A su vez, el punto final de seguridad ocurrió con mayor frecuencia en el subgrupo rivaroxabán más aspirina, en relación con el subgrupo aspirina aislada (3.1% vs 1.9%, p<0.001), a expensas de eventos de sangrado con requerimientos de asistencia médica y no así de la ocurrencia de sangrado fatales o intracraneal. ¹¹

 En cuanto al subgrupo de pacientes con EAMI, se analizaron los resultados en 6391 pacientes. Los eventos locales mayores se definieron como una isquemia de extremidad critica que condujera a una intervención o a una amputación vascular mayor. Comparado con la aspirina sola, la combinación de rivaroxabán más  aspirina redujo un 43% la ocurrencia de eventos locales, un 58% el total de las amputaciones vasculares y un 24% las intervenciones vasculares periféricas. ¹⁴

 En conclusión, analizando los datos específicamente en la población con EAMI, el estudio COMPASS demostró el beneficio de la utilización de rivaroxabán combinado con aspirina para la prevención secundaria de eventos cardiovasculares y de eventos locales. Este beneficio se asoció a un incremento en el riesgo de sangrado. Este análisis de “riesgo-beneficio”, sumado al de “costo-efectividad” es el que deberemos realizar al momento de la elección de la estrategia terapéutica de nuestros pacientes.

En pacientes con EAMI que se sometieron a una revascularización de miembros inferiores, los resultados del estudio VOYAGER PAD mostraron que el tratamiento con rivaroxabán 2.5 mg dos veces al día más aspirina vs. Aspirina aislada redujo el punto final primario compuesto de isquemia aguda, amputación mayor, ACV, IAM y muerte por causa cardiovascular en aproximadamente un 15%, con un numero necesario a tratar para prevenir un primer evento de 39 a los 3 años en los 6564 pacientes del estudio.

Vea También

Dispositivos Recubiertos de Paclitaxel en Angioplastia Femoropoplítea

No se observó un incremento estadísticamente significativo del punto final primario de seguridad de sangrado TIMI mayor con rivaroxabán; sin embargo, se observó un aumento significativo en el sangrado mayor según ISTH, sin exceso en la hemorragia intracraneal o sangrado fatal.

Estos dos últimos estudios que demostraron el beneficio del rivaroxabán en la EAMI crónica y post revascularización motivo su inclusión en el documento de consenso del grupo de trabajo de la ESC sobre enfermedades vasculares periféricas y de la aorta en 2021. ¹⁶

Desde un punto de vista práctico en el escenario de EAMI crónica cuando uno se plantea la indicación de rivaroxabán se debe evaluar inicialmente el riesgo de sangrado del paciente. Si el mismo no es elevado y, por el contrario, tiene un alto riesgo de eventos sistémicos cardiovasculares mayores (enfermedad panvascular, IAM previo, cirugía de revascularización coronaria previa, varios procedimientos de revascularización coronarios, TBQ), o alto riesgo de ventos locales (historia de isquemia aguda, historia de revascularización o amputación) el esquema rivaroxabán 2.5 mg dos veces al día más aspirina tiene su rol. En el escenario post revascularización de miembros inferiores si el paciente no tiene alto riesgo de sangrado, el esquema de rivaroxabán y aspirina tiene un lugar primordial sobre todo en pacientes con historia de revascularización previa, amputación, isquemia aguda, revascularización subóptima.³ (Figura 1)

Figura 1. Algoritmo para el Uso de Rivaroxabán/Aspirina en el Paciente con EAMI

Conclusiones

En la actualidad, contamos con una estrategia antitrombótica efectiva para pacientes con alto riesgo de eventos trombóticos como son los pacientes con EAMI, tanto en el escenario estable como luego de la revascularización. La clave está en seleccionar adecuadamente el paciente con alto riesgo trombótico y el menor riesgo de sangrado.

Referencias

1. Pande RL, Perlstein TS, Beckman JA, et al: Secondary prevention and mortality in peripheral artery disease: National Health and Nutrition Examination Study, 1999 to 2004, Circulation 124:17-23, 2011.
2. Reach
3. Connie N. Hess , MD, MHS; Marc P. Bonaca , MD, MPH Contemporary Review of Antithrombotic Therapy in Peripheral Artery Disease. Circ Cardiovasc Interv. 2020;13:e009584.
4. Gerhard-Herman  MD, Gornik  HL, Barrett  C,  et al.  2016 AHA/ACC guideline on the management of patients with lower extremity peripheral artery disease. Circulation. 2017;135(12):e686-e725.
5. European Stroke Organisation, Tendera M, Aboyans V, Bartelink ML, et al; ESC Committee for Practice Guidelines. ESC guidelines on the di- agnosis and treatment of peripheral artery diseases: Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries: The task force on the diagnosis and treatment of peripheral artery diseases of the european society of cardiology (ESC). Eur Heart J. 2011;32:2851–2906.
6. Antithrombotic Trialists’ Collaboration.  Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324(7329):71-86.
7. CAPRIE Steering Committee. A ran- domised, blinded, trial of clopidogrel ver- sus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329- 39.
8. Bhatt  DL, Fox  KA, Hacke  W,  et al.  Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2006;354(16):1706-1717.
9. Bonaca  MP, Bhatt  DL, Storey  RF,  et al.  Ticagrelor for prevention of ischemic events after myocardial infarction in patients with peripheral artery disease. J Am Coll Cardiol. 2016;67(23):2719-2728.
10. Oral Anticoagulant and Antiplatelet Therapy and Peripheral Arterial Disease. The Warfarin Antiplatelet Vascular Evaluation Trial Investigators. Engl J Med 2007;357:217-27.
11. Bonaca  MP, Scirica  BM, Creager  MA,  et al Vorapaxar in patients with peripheral artery disease. Circulation. 2013;127(14):1522-1529.
12. Dawson DL, Cutler BS, Meissner MH, Strandness DE Jr. Cilostazol has bene cial effects in treatment of intermittent claudication: results from a multicenter, randomized, prospective, double-blind trial. Circulation. 1998;98:678–686.
13. Eikelboom  JW, Connolly  SJ, Bosch  J,  et al; COMPASS Investigators.  Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease.  N Engl J Med. 2017;377(14):1319-1330.
14. Rivaroxaban and Aspirin in Patients With Symptomatic Lower Extremity Peripheral Artery DiseaseA Subanalysis of the COMPASS Randomized Clinical Trial JAMA Cardiol.2021;6(1):21-29. doi:10.1001/jamacardio.2020.4390
15. Bonaca  MP, Bauersachs  RM, Anand  SS,  et al.  Rivaroxaban in peripheral artery disease after revascularization.  N Engl J Med. 2020;382(21):1994-2004
16. Victor Aboyans et al. Antithrombotic therapies in aortic and peripheral arterial diseases in 2021: a consensus document from the ESC working group on aorta and peripheral vascular diseases, the ESC working group on thrombosis, and the ESC working group on cardiovascular pharmacotherapyEuropean Heart Journal, Volume 42, Issue 39, 14 October 2021, Pages 4013–4024.