Actualización del Tratamiento Hipolipemiante en Diabetes

La enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) constituye la principal causa de morbilidad y mortalidad en pacientes con diabetes. Los estudios indican que el riesgo aumenta siete veces en comparación con las personas sin diabetes, incrementándose también en casos de síndrome metabólico (SMet) y la prediabetes. Gran parte del mayor riesgo en diabetes tipo 2 (DM2), prediabetes y SMet puede atribuirse a la confluencia de varios factores de riesgo cardiovascular (FRCV), como dislipidemia, hipertensión arterial (HTA), hiperglucemia, obesidad, inflamación sistémica y tendencia protrombótica.

Aunque la DM2 abarca el 90-95% de las personas con diabetes, el riesgo de ECVA también aumenta en la diabetes tipo 1 (DM1), manifestándose más tempranamente y de manera más acelerada.

Los estudios de autopsia también han demostrado una aterosclerosis acelerada en jóvenes con DM1 en comparación con controles no diabéticos de la misma edad. Además, la prevalencia de lesiones ateromatosas coronarias asintomáticas es mayor en la DM1 por calcificación de las arterias coronarias.

En las últimas décadas la mortalidad por ECVA ha disminuido en personas que viven con y sin diabetes, probablemente atribuible en gran parte a un mejor control de la glucemia, avances en el tratamiento de los FRCV asociados y al uso de nuevos medicamentos emergentes con beneficios cardiovasculares favorables. Sin embargo, estos beneficios se ven contrarrestados por un aumento alarmante en la prevalencia de la diabetes. No obstante, una revisión sistemática relativamente reciente de 57 artículos que involucran a 4 millones de personas con diabetes indicó una prevalencia general de ECVA del 32,2%, siendo la enfermedad arterial coronaria (EAC), la ECV más frecuente.

La dislipidemia, caracterizada por hipertrigliceridemia, niveles bajos de HDL-C, niveles normales a ligeramente elevados de LDL-C y apo B, y la acumulación de partículas pequeñas y densas de LDL (asociadas con un aumento del estrés oxidativo), es un factor de riesgo importante que contribuye a ECVA en pacientes con DM2. La mayoría de los pacientes diabéticos tienen un riesgo alto o muy alto de sufrir enfermedades cardiovasculares. Las directrices internacionales respaldan al C-LDL como objetivo principal para la detección y el control de lípidos junto con el C-noHDL y, más recientemente, la apo B como objetivos coprimarios en personas con diabetes.

Esta revisión se enfoca en la patogénesis, prevención y tratamiento de los trastornos de lípidos y lipoproteínas relacionados con ECVA y accidente cerebrovascular en personas con diabetes, incluido el análisis de las pautas publicadas por varias organizaciones científicas, así como los avances terapéuticos que se encuentran en desarrollo.

Pautas actuales

Las guías vigentes publicadas de las sociedades científicas europeas y estadounidenses (ESC/EASD, ESC/EAS, AHA/ACC) han creado las directrices correspondientes que brindan asesoramiento sobre detección, evaluación de riesgos y hojas de ruta para reducir y/o controlar el riesgo de la ECVA en la diabetes.

Entre las tres pautas señaladas existen algunas diferencias de forma o enfoque, pero no de fondo y todas ellas están sustentadas por la revisión exhaustiva de la evidencia clínica disponible. Si bien no hay discusión en cuanto a la preferencia en el uso de estatinas, hay que considerar que solo el 20% de los pacientes logra la cifra meta para el colesterol unido a C-LDL.

Un abordaje práctico para superar este obstáculo en la vida real es considerar terapias hipolipemiantes alternas efectivas, simples de administrar y seguras con porcentaje aceptable de adherencia. Por consiguiente, en los pacientes de muy alto riesgo, donde se requiere una reducción igual o mayor del C-LDL, la terapia combinada puede ser implementada en dos pasos, en el primero utilizar la combinación de efectividad comprobada de estatina + ezetimibe o considerar la triple combinación con ácido bempedoico, sin dejar de lado la opción de los inhibidores de la PCSK9. Un segundo paso consiste en enfocar el tratamiento en la elevación residual de las lipoproteínas ricas en apo B y el colesterol no HDL.

Otro aspecto a considerar es la vinculación de los triglicéridos ricos en lipoproteínas (TGRLP) y sus remanentes con la ECVA y el proceso de aterotrombosis que, al parecer, es independiente y/o adicional a la modulación por el C-LDL. Más aún, los TGRLP parecen contribuir al riesgo residual de ECVA en pacientes con cifras de C-LDL en la meta.

En general, a partir de los múltiples estudios de resultados clínicos que han utilizado hipolipemiantes no estatinas, el beneficio de la reducción específica de TG en ECVA en pacientes con o sin diabetes es inexistente, como se resume a continuación:·

Ácidos grasos omega-3. Representados por los ácidos eicosapentaenoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA) y más recientemente por el icosapento etil éster (IPE). En el estudio REDUCE-IT, si bien se observó una reducción en el riesgo de eventos clínicos, el uso de aceite mineral como placebo se tradujo en un incremento moderado en el C-LDL y en la proteína C reactiva de alta sensibilidad, lo cual pone en duda el beneficio real del IPE y su uso ha quedado limitado a la dosis de 4 gramos diarios sumados a una estatina en pacientes de alto riesgo con TG entre 135 a 499 mg/dL. En consecuencia, ningún fármaco de esta categoría ha demostrado reducir los puntos finales clínicos en los estudios realizados.

Fibratos: Como agonistas del receptor alfa activado por proliferador de peroxisomas (PPAR-α), se han utilizado durante más de cinco décadas. El análisis post hoc de varios ensayos con fibratos sugirió que su administración reduce los eventos de ECV en pacientes con dislipidemia caracterizada por TG >200 mg/dL y HDL-C <34 mg/dL. Sin embargo, los criterios de valoración de desenlaces clínicos primarios en los últimos ensayos, incluyendo la monoterapia con fenofibrato y la combinación de estatina y fenofibrato y, más recientemente, un novedoso modulador altamente selectivo del receptor PPAR-α, el pemafibrato, no lograron mostrar una reducción en los eventos por ECVA. Sin embargo, el fenofibrato, tanto en monoterapia como en combinación con simvastatina, tuvo un impacto favorable en la progresión de la retinopatía diabética independientemente de la presencia de niveles elevados de TG (estudios FIELD y ACCORD EYE). Por lo tanto, los fibratos podrían usarse para la prevención de la retinopatía, así como para la prevención de la pancreatitis en la hipertrigliceridemia moderada a severa (500-999 mg/dL).

Inhibidores de la CETP. Los inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP) interfieren con el paso de ésteres de colesterol de la HDL a las LPRTG. Los ensayos clínicos realizados y publicados con estos fármacos (torcetrapid, anacetrapid) no mostraron reducir los eventos por ECV.

Fármacos en desarrollo: Inhibidores de Apo C-III y ANGPLT3, representan un paso adicional en la corrección de la dislipidemia a través del aumento del catabolismo por incremento en la actividad de la lipasa lipoproteica y de otras lipasas extracelulares controlada por varias proteínas, incluida la apo C-III y la proteína similar a la angiopoyetina tipo 3 (ANGPTL3). Estas observaciones sientan las bases para evaluar el silenciamiento del gen apo C-III con volanesorsen y olezarsen. La inhibición de ANGPTL3 mediante anticuerpos monoclonales con evinacumab por vía intravenosa ha demostrado efectividad en estudios de fase 2.

Conclusiones

La reducción integral de todas las lipoproteínas que contienen apo B debería representar la máxima prioridad para prevenir la ECVA. Si bien las estatinas siguen siendo el tratamiento principal para estas fracciones, el concepto de una nueva estrategia terapéutica con una terapia combinada inicial de estatina y ezetimibe, junto con inhibidores de PCSK9 cuando sea necesario, está ganando terreno en los pacientes que viven con diabetes.

El control adicional de los lípidos, cuando los niveles de lipoproteínas que contienen apo B ricas en TG permanecen moderadamente elevados y con el C-LDL en la meta, incluye el uso de IPE.

Finalmente, los fármacos en desarrollo, en particular las terapias dirigidas a la apo C-III y ANGPTL3, pueden tener beneficios adicionales en reducir el riesgo de ECVA al disminuir aún más las lipoproteínas aterogénicas que contienen apo B.