La hipertensión arterial no controlada es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad a nivel mundial. A pesar de la disponibilidad de antihipertensivos efectivos, muchos adultos con hipertensión no reciben tratamiento y una proporción considerable de los que si lo hacen, no logran controlarla.
El zilebesirán es un ARN de interferencia (ARNi) en fase de investigación con una duración de acción prolongada, que inhibe la síntesis hepática de angiotensinógeno (AGT).
El AGT es el único precursor de todos los péptidos de angiotensina, por lo que la inhibición del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) con este método podría limitar teóricamente la activación compensatoria de la angiotensina asociada a la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina o al bloqueo de los receptores de angiotensina. Además, al dirigirse específicamente a los hepatocitos, puede preservar la expresión extrahepática del AGT, minimizando así los efectos no deseados en el riñón y otros tejidos.
Los datos del estudio de fase 1 han demostrado reducciones sostenidas y dependientes de la dosis en los niveles séricos de AGT y en la presión arterial hasta las 24 semanas después de una sola dosis de zilebesirán en pacientes con hipertensión leve a moderada.
Durante el Congreso AHA 2023, se presentaron los resultados del estudio KARDIA-1, ensayo en fase 2 que evaluó la eficacia y seguridad de diferentes dosis de monoterapia con zilebesirán en pacientes con hipertensión leve a moderada.
Luego de un periodo de 2 a 4 semanas previo a la aleatorización, 394 pacientes con una presión arterial sistólica (PAS) media diurna entre 135-160 mmHg medida mediante monitoreo ambulatorio de la PA (MAPA) dejaron de tomar cualquier fármaco antihipertensivo y fueron luego aleatorizados en una proporción 1:1:1:1:1 a recibir inyecciones subcutáneas de placebo (cada 3 meses) o zilebesirán en dosis de 150 mg cada 6 meses, 300 mg cada 6 meses, 300 mg cada 3 meses o 600 mg cada 6 meses.
El punto final primario fue el cambio de la PAS en el MAPA desde el basal a los 3 meses de seguimiento.
En comparación con el placebo, el cambio en el promedio de la PAS en el MAPA fue de fue de -11.1 mmHg con 150 mg/6 meses, -14.5 mmHg con 300 mg/6 meses, -14.1 mmHg con 300 mg/3 meses y -14.2 mmHg con 600 mg/6 meses (p<0.05 para cada grupo).
El cambio en el promedio de la PA sistólica de consultorio en comparación con el placebo, fue de fue de -7.5 mmHg con 150 mg/6 meses, -10.5 mmHg con 300 mg/6 meses, -12.1 mmHg con 300 mg/3 meses y -10.2 mmHg con 600 mg/6 meses (p<0.05 para cada grupo).
La reducción media de la AGT sérica a los 6 meses fue del 88% para la dosis de 150 mg, con reducciones superiores del 93%, 98% y 96% con las dosis de 300 mg cada 6 y 3 meses y 600 mg respectivamente.
En cuanto a la seguridad, no se registraron eventos adversos graves o severos relacionados con el fármaco, a excepción de una muerte por paro cardiopulmonar en un paciente que recibía zilebesiran, la cual no se clasificó como relacionada con el medicamento. Los efectos adversos por hipotensión fueron leves o moderados y transitorios, sin requerir intervención terapéutica significativa. Además, no se observaron cambios clínicamente relevantes en la función renal o hepática.
¿Qué podemos recordar?
Las dosis únicas subcutáneas de zilebesiran produjeron reducciones clínicamente significativas de la PAS media de 24 h, en comparación con placebo en el mes 3, que se mantuvieron hasta el mes 6.
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