Los datos epidemiológicos y genéticos han implicado a la lipoproteína (a) [Lp(a)] como un factor de riesgo potencialmente modificable para la enfermedad aterosclerótica y la estenosis aórtica; sin embargo, no existen tratamientos farmacológicos aprobados.
Durante el Congreso AHA 2023, se presentaron los resultados de un ensayo clínico en fase 1, aleatorizado de dosis única ascendente, llevado a cabo en 5 centros en Estados Unidos y Singapur, con el propósito de evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y efectos del lepodisiran sobre las concentraciones de Lp (a) luego de dosis únicas del fármaco.
El lepodisiran es un ARN de interferencia corto diseñado para inhibir la síntesis hepática de apolipoproteína (a) , un componente esencial necesario para el ensamble de las partículas de Lp (a).
En el estudio participaron 48 adultos sin enfermedad cardiovascular y con concentraciones séricas de Lp (a) ≥75 nmol/L (o 30 mg/dL) reclutados entre el 18 de noviembre de 2020 y el 7 de diciembre de 2021.
Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir placebo o una dosis única de lepodisiran (4 mg, 12 mg, 32 mg, 96 mg, 304 mg o 608 mg) administrada por vía subcutánea.
El punto final primario fue la seguridad y tolerabilidad de las dosis únicas ascendentes de lepodisiran.
Como resultados secundarios se evaluaron los niveles plasmáticos de lepodisiran durante 168 días después de la administración de la dosis y los cambios en las concentraciones séricas de lipoproteína(a) en ayunas durante un seguimiento máximo de 336 días (48 semanas).
La edad media de la población del estudio fue de 46.8±11.6 años, y el 35% eran mujeres.
Las concentraciones plasmáticas de lepodisiran alcanzaron niveles máximos en 10.5 h y fueron indetectables a las 48 h.
La mediana de la concentración basal de Lp (a) en toda la poblacion del estudio fue de 113 nmol/L y vario de 78 nmol/L parar el grupo lepodisiran 4 mg a 167 nmol/L en el grupo de dosis de 96 mg.
El cambio medio máximo en la concentración de Lp (a) desde el basal al dia 337 fue de -5% en el grupo placebo y -41%, -59%, -76%, -90%, -96%, y -97% en el grupo de lepodisiran 4 mg, 12 mg, 32 mg, 96 mg, 304 mg y 608 mg, respectivamente.
El cambio porcentual en el nivel de Lp(a) duró más con las dosis más altas de lepodisiran. La dosis de 304 mg mostró un cambio superior al 90% en el nivel de Lp(a) desde el día 29 hasta el día 225.
En el grupo de dosis de 608 mg, el cambio fue superior al 90%.
Para el grupo de dosis de 608 mg, la mediana de las concentraciones de Lp(a) estuvo por debajo del límite inferior de cuantificación tras la administración de la dosis desde el día 29 hasta el día 281 y mostró un cambio superior al 90% desde el día 22 hasta el día 337.
En el día 337, la mediana del cambio en la concentración de Lp(a) fue de -94% en el grupo de 608 mg de lepodisiran.
Entre todos los pacientes incluidos, se produjo un solo evento adverso serio.
¿Qué podemos recordar?
En pacientes con niveles elevados de Lp (a), lepodisiran fue bien tolerado y produjo reducciones dependientes de la dosis y de larga duracion en las concentraciones séricas de Lp (a).
Los resultados apoyan la realización de nuevos estudios sobre lepodisiran.
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