Los estudios poblacionales han demostrado que la aterosclerosis subclínica (ASC) comienza a una edad temprana. En una cohorte de >4.000 sujetos sanos de entre 40 y 54 años, el estudio PESA (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis) demostró que el 63% de los participantes asintomáticos de entre 40 y 54 años tenían ASC en uno o más territorios vasculares (carótida, aorta, femoral y coronaria) (1). Curiosamente, el 60% de los participantes clasificados como de bajo riesgo según las puntuaciones tradicionales tenían ASC, incluso algunos con afectación de múltiples territorios vasculares. De hecho, el estudio PESA evidencio que la aterosclerosis generalizada (es decir, que afecta a ≥4 territorios vasculares) puede estar presente ya a los 40 años en individuos sanos, particularmente en hombres, y que al menos el 50% de los sujetos entre 45 y 49 años tienen aterosclerosis en ≥2 territorios vasculares (1). Además, se observó progresión de la placa en el 41,5% de estos sujetos asintomáticos después de sólo 3 años de seguimiento especialmente en los portadores de factores de riesgo cardiovascular (FRCV).
Los FRCV incluso en niveles “normales” están asociados con ASC. El colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), incluso en niveles considerados actualmente dentro de los límites normales, se asocia de forma independiente con la presencia y extensión de ASC (2). El estudio PESA revelo que los participantes con C-LDL tan bajo como 70 mg/dL tenían ASC, que en algunos casos afectaba múltiples territorios vasculares (2). Niveles más altos de C-LDL, aunque aún dentro de los umbrales considerados normales en este grupo, se asociaron con un riesgo creciente en la prevalencia de ASC, desde un 11% en el grupo de 60 a 70 mg/dL al 64% en el grupo de 150 a 160 mg/dL (2). Concentraciones de triglicéridos ≥150 mg/dL también se han asociado con mayor riesgo de ASC en diferentes territorios vasculares, después de ajustar por otros FRCV.
En el estudio PESA, incluso los niveles “normales” de C-LDL y hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) se asociaron con la presencia de ASC en personas de mediana edad. A medida que aumenta el C-LDL (pero permanece dentro de los límites normales), la prevalencia de ASC también es significativamente mayor; de manera similar, pequeños aumentos en la HbA1c se asocian con una mayor prevalencia de aterosclerosis.
Se han observado asociaciones similares entre otros FRCV dentro de límites normales y ASC. La HbA1c, que no está incluida en las escalas de riesgo cardiovascular tradicionales se ha sugerido como un biomarcador adicional para la evaluación temprana del riesgo. La prediabetes es una condición frecuente que se define por niveles de HbA1c entre 5,7% y 6,4%, e incluso niveles más bajos de HbA1c se han asociado con ASC. En un subgrupo de la cohorte PESA, se observó una asociación lineal entre los niveles de HbA1c (rango: 4,9% a 6,8%) y ASC; de hecho, incluso pequeñas elevaciones de HbA1c se asociaron con una mayor prevalencia de ASC en esta cohorte de individuos de mediana edad aparentemente sanos (3). Por lo tanto, un control glucémico más eficaz podría ser beneficioso para la prevención primaria.
La presión arterial también se ha estudiado como un factor de riesgo independiente para ASC. Estudios anteriores han reportado asociaciones entre los aumentos de la presión arterial sistólica (PAS) y el calcio de las arterias coronarias (CAC), un marcador bien conocido de aterosclerosis coronaria. En el estudio MESA, cada aumento de 10 mm Hg en la PAS se asoció con una mayor prevalencia y mayor extensión de CAC en sujetos sin FRCV tradicionales, comenzando con un nivel de PAS tan bajo como 90 mm Hg. En general, la alta prevalencia de ASC en sujetos con valores “normales” de FRCV convencionales pone en duda la definición de “normal” en sujetos sin FRCV tradicionales para la prevención primaria.
FRCV a edad temprana y riesgo de eventos cardiovasculares.
No sólo se ha relacionado el C-LDL con la ASC, sino que una mayor exposición a un C-LDL elevado se ha asociado con un mayor riesgo de ECV de forma dependiente de la concentración, independientemente de otros FRCV (4). En el estudio CARDIA, en adultos de 18 a 30 años con una mediana de seguimiento de 16 años, el riesgo incidente de ECV aumentó con la exposición acumulada total al C-LDL (calculada como el área bajo la curva del C-LDL versus la edad de 18 a 40 años) (4). Además, la misma exposición acumulada al C-LDL alcanzada a una edad más temprana resultó en un mayor aumento del riesgo, lo que enfatiza los beneficios potenciales de la intervención temprana (4). Estas observaciones respaldan el estudio de una reducción más eficaz del C-LDL para la prevención primaria, incluso en personas consideradas como de bajo riesgo.
Por otro lado, recientemente los resultados de seguimiento a 30 años del estudio CARDIA han demostrado que la exposición acumulada al C-LDL no sólo aumenta el riesgo de ECV, sino que se demostraron relaciones similares para la exposición a los triglicéridos, la presión arterial media y a la presión del pulso. De manera similar, en el estudio MESA, las cifras crecientes de PAS a partir de un nivel de 90 mm Hg se asociaron con un mayor riesgo de ECV en esta cohorte, enfatizando el impacto potencial de la intervención temprana en los diferentes dominios de FRCV, tan pronto como sea posible.
En diferentes estudios poblacionales se ha demostrado consistentemente una fuerte asociación entre ASC y eventos cardiovasculares posteriores. En el estudio MESA, entre más de 6.000 personas entre 45 y 84 años, se encontró que tanto el espesor íntima-media de carótidas como el CAC eran fuertes predictores de ECV después del ajuste por FRCV (5). El estudio BioImage, realizado en >5.000 adultos asintomáticos entre 55 y 80 años, informaron que la CAC y la carga de placa carotídea evaluadas mediante ultrasonido vascular tridimensional (USV3D o 3DVUS por sus siglas en inglés) mejoraron la reclasificación del riesgo y se asociaron de forma independiente con ECV durante el seguimiento a largo plazo (6).
En resumen, con base en estos datos, es razonable suponer que prevenir el desarrollo y la progresión de ASC en adultos jóvenes (<40 años) sin enfermedad cardíaca o vascular conocida puede reducir el riesgo futuro de ECV.
Tecnología USV3D y carga de aterosclerosis como criterio de valoración subrogado para eventos cardiovasculares. Se ha demostrado que el USV3D mide con precisión los volúmenes de placa aterosclerótica, incluidos los de placas pequeñas. La carga global de placa evaluada por USV3D se correlaciona con los FRCV y refleja el riesgo cardiovascular estimado con mayor precisión que la detección de placa sola. Debido a que una mayor carga aterosclerótica se ha asociado con una mayor tasa clínica de eventos, la carga de placa aterosclerótica podría usarse como un criterio de valoración subrogado para la ECV. Además, el USV3D se puede utilizar para evaluar la presencia de aterosclerosis en múltiples territorios vasculares. En la puntuación PESA los sujetos se clasifican en cuatro grupos según la extensión de la ASC que se define por la presencia de placa y CAC, en las imágenes completas de la aorta, las arterias carótida y femoral derecha e izquierda y las arterias coronarias: 1) sin enfermedad, cuando no se detecta evidencia de aterosclerosis; 2) enfermedad focal, cuando está afectado 1 sitio; 3) enfermedad intermedia, cuando están involucrados 2 a 3 sitios; y 4) enfermedad generalizada, cuando 4 a 6 sitios demuestran aterosclerosis (1).
Ensayo PRECAD (Prevent coronary artery disease).
Es un ensayo controlado, aleatorio que tiene como objetivo evaluar si mantener el LDL-C por debajo de 70 mg/dL además de un control estricto de los FRCV en adultos jóvenes (20-39 años) disminuye la carga aterosclerótica, un punto final subrogado de los eventos cardiovasculares, en comparación con el tratamiento médico contemporáneo de acuerdo a las guías de tratamiento (7). Debido a que el riesgo de desarrollar aterosclerosis (y posterior ECV) con LDL-C <70 mg/dL es muy bajo, y hay evidencia de regresión de la placa en niveles de LDL-C inferiores a 70 mg/dL, se tomó este valor como punto de corte.
En el ensayo PRECAD, adultos jóvenes de 20 a 39 años serán asignados aleatoriamente a un tratamiento estándar o a un grupo de tratamiento intensivo para controlar estrictamente los FRCV. La carga y la extensión de la aterosclerosis se evaluarán mediante USV3D de las arterias carótida y femoral derecha e izquierda al inicio del estudio, a los 2,5 años y a los 5 años de seguimiento. La carga aterosclerótica se definirá como el volumen global de placa (suma de los volúmenes de placa en cada uno de los 4 segmentos vasculares explorados). La extensión de la aterosclerosis se definirá según la presencia de placa y se clasificará según la puntuación PESA ya descrito. El criterio de valoración principal del ensayo es el cambio en la carga de aterosclerosis entre el inicio y los 5 años y 1.043 pacientes se aleatorizarán en cada brazo (2.086 en total) (7).
El ensayo PRECAD es un paso hacia la generación de evidencia para llenar estos vacíos del conocimiento. PRECAD puede proporcionar apoyo viable para una intervención temprana e intensiva de los FRCV para mejorar el pronóstico cardiovascular a largo plazo en un segmento sano de la población y de gran interés por su esperanza de vida, pero potencialmente vulnerable.
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Referencias:
1.- Fernández-Friera L, Peñalvo JL, Fernández-Ortiz A, Ibañez B et al. Prevalence, Vascular Distribution, and Multiterritorial Extent of Subclinical Atherosclerosis in a Middle-Aged Cohort: The PESA (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis) Study. Circulation. 2015 Jun 16;131(24):2104-13. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.014310.
2.- Fernández-Friera L, Fuster V, López-Melgar B, Oliva B, et al. Normal LDL-Cholesterol Levels Are Associated With Subclinical Atherosclerosis in the Absence of Risk Factors. J Am Coll Cardiol. 2017 Dec 19;70(24):2979-2991. doi: 10.1016/j.jacc.2017.10.024.
3.- Rossello X, Raposeiras-Roubin S, Oliva B, Sánchez-Cabo F et al Glycated Hemoglobin and Subclinical Atherosclerosis in People Without Diabetes. J Am Coll Cardiol. 2021 Jun 8;77(22):2777-2791. doi: 10.1016/j.jacc.2021.03.335.
4.- Domanski MJ, Tian X, Wu CO, Reis JP, Dey AK, et al. Time Course of LDL Cholesterol Exposure and Cardiovascular Disease Event Risk. J Am Coll Cardiol. 2020 Sep 29;76(13):1507-1516. doi: 10.1016/j.jacc.2020.07.059..
5.- Folsom AR, Kronmal RA, Detrano RC, O’Leary DH, et al. Coronary artery calcification compared with carotid intima-media thickness in the prediction of cardiovascular disease incidence: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Arch Intern Med. 2008 Jun 23;168(12):1333-9. doi: 10.1001/archinte.168.12.1333..
6.- Baber U, Mehran R, Sartori S, Schoos MM, et al. Prevalence, impact, and predictive value of detecting subclinical coronary and carotid atherosclerosis in asymptomatic adults: the BioImage study. J Am Coll Cardiol. 2015 Mar 24;65(11):1065-74. doi: 10.1016/j.jacc.2015.01.017.
7.- Devesa A, Ibanez B, Malick WA, Tinuoye EO, Bustamante J, Peyra C, Rosenson RS, Bhatt DL, Stone GW, Fuster V. Primary Prevention of Subclinical Atherosclerosis in Young Adults: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2023 Nov 28;82(22):2152-2162. doi: 10.1016/j.jacc.2023.09.817.
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