Es bien conocido que la aterotrombosis ya no se considera únicamente como un trastorno de la acumulación de lipoproteínas en la pared arterial. Más bien, actualmente se entiende que la iniciación y progresión de las lesiones ateroscleróticas tienen influencias inflamatorias importantes que abarcan componentes de los sistemas inmunes innatos y adquiridos. Datos prometedores de biomarcadores ‘upstream‘ de inflamación como interleucina-6 (IL-6), así como biomarcadores ‘downstream‘ como la proteína C reactiva (PCR), junto con observaciones que señalan a los cristales de colesterol como activadores de la IL-1β a traves del inflamasoma, y estudios recientes de aleatorización mendeliana para el receptor IL-6, apoyan la hipótesis de que los mediadores inflamatorios de aterosclerosis pueden converger sobre las vías de señalización de la IL-1, del factor de necrosis tumoral alfa y de la IL-6. Sobre esta base, los enfoques antiinflamatorios emergentes para la protección vascular pueden clasificarse en dos grandes grupos: aquellos que apuntan a la vía de señalización inflamatoria central IL-6 y aquellos que no.
La colchicina, un fármaco de larga data bien conocido en el tratamiento de la gota, pericarditis y de la fiebre mediterránea familiar, posee varias propiedades antiinflamatorias incluyendo efectos anti-tubulina que inhiben la función de los neutrófilos, y efectos modestos sobre el inflamasoma NLRP3, un mecanismo consistente con sus efectos sobre la gota, un trastorno clásico de deposición de cristales. Después de demostrar que la colchicina reduce los niveles de PCR independiente de aspirina y estatinas, los Investigadores del estudio LoDoCo (Low-Dose Colchicine) (1) asignaron a 532 pacientes con enfermedad arterial coronaria estable a recibir colchicina 0,5 mg al día durante al menos 30 días o un tratamiento de control sin placebo, utilizando un diseño de estudio abierto tipo PROBE.
A pesar de que un 20% de los pacientes tratados con colchicina fueron intolerantes debido a efectos adversos gastrointestinales, lo que llevó a la suspensión del tratamiento en 62 pacientes, el tratamiento activo redujo significativamente la variable principal del ensayo compuesta por síndrome coronario agudo (SCA) recurrente, paro cardíaco o accidente cerebrovascular no embólico (HR: 0,33, IC 95%: 0,18 a 0,59, P = 0,001), con el mayor beneficio atribuido a la disminución de las hospitalizaciones por SCA. Estos efectos se manifestaron rapidamente después de la iniciación del estudio y se mantuvieron durante el período medio de seguimiento de tres años, siendo consistentes en todos los subgrupos principales considerados y a pesar de la cobertura terapéutica de los pacientes, incluyendo dosis elevadas de estatinas, como lo demuestra la baja tasa de eventos en el grupo control.
Estos resultados alentaron a proseguir con el estudio LoDoCo2 (2) que incluyó a 5.522 pacientes con enfermedad arterial coronaria crónica, clínicamente estable durante los 6 meses previos a la aleatorización. Los pacientes fueron asignados a recibir placebo o colchicina 0,5 mg una vez al día, con una mediana de seguimiento de 28,6 meses. La variable primaria fue una combinacion de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y revascularización impulsada por isquemia. El efecto de su tratamiento en pacientes con y sin diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se evaluó incluyendo un término de interacción en el modelo.
Un total de 1.007 participantes (18,2%) tenían DM2 al inicio. Los pacientes con DM2 presentaron un riesgo significativamente mas elevado de ocurrencia de la variable primaria (HR 1.52, IC95%: 1.15-2.01, p=0.01) en comparacion on los pacientes sin DM2.
Sin embargo, el efecto de la colchicina sobre la variable principal fue significativo tanto en aquellos con DM2 (HR 0.87, IC95%: 0.61-1.25), como en aquellos sin DM2 (HR 0.64, IC95%: 0.51-0.80 ; p int=0.14).
La incidencia de DM2 de nuevo inicio fue del 1,5% (34 de 2.270) en el grupo colchicina y del 2,2% (49 de 2.245) en el grupo placebo (p = 0,10).
En conclusión, con base en la evidencia actual del estudio, los efectos beneficiosos de la colchicina en las variables cardiovasculares son consistentes independientemente del estado de la DM2. Los beneficios potenciales de la colchicina para prevenir la DM2 de nueva aparición necesitan de más investigación. Estos hallazgos son sólo generadores de hipótesis y requieren ensayos prospectivos más grandes para confirmar los resultados.
La inflamación de la placa que puede aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares es de conocimiento relativamente reciente. Los resultados con la colchicina en los dos estudios previos impulsaron un tercero más complejo denominado COLCOT (Colchicine Cardiovascular Outcome Trial) con las siguientes interrogantes, el empleo de la colchicina ¿reduce la inflamación y la menor ruptura de la placa? O ¿reduce la inflamación y afecta el crecimiento de la placa?
Para ello, la única manera de averiguarlo era examinar la placa con tomografía de coherencia óptica (OCT por sus siglas en inglés) durante 12 meses. Así, en lugar de usar ultrasonido para examinar el interior de la arteria coronaria, la OCT utiliza ondas de luz para analizar el estado de la pared de la arteria y explorar más profundamente la placa. Además, por la OCT se puede determinar cuánto colesterol hay en la pared arterial y se reporta en grados de arco. Teniendo en cuenta que la circunferencia de la arteria es 360o, si la lectura es de 30o entonces tenemos una idea cuánto lejos ha ido la placa de colesterol alrededor de la pared arterial. También puede medir el espesor de la capa fibrosa sobre la placa. Una placa con una capa fibrosa más gruesa es menos probable que se rompa. Por medio de la OCT también pueden detectar la ubicación de los macrófagos, cuanto más macrófagos, más probabilidades habrá inflamación y ruptura.
Bajo un diseño de ensayo clínico prospectivo, un solo centro, aleatorizado y doble ciego, se incluyeron un total de 128 pacientes con SCA y edad entre 18 a 80 años con placa rica en lípidos (arco de pool de lípidos > 90°) detectada por OCT). Los sujetos fueron asignados al azar en una proporción 1:1 para recibir colchicina (0,5 mg una vez al día) o placebo durante 12 meses. El punto final primario fue el cambio mínimo en el espesor de la capa fibrosa desde el inicio basal hasta el seguimiento de 12 meses.
Se incluyeron 104 pacientes en el estudio, la mitad recibieron colchicina y la otra mitad placebo. Después de 12 meses, el espesor de la capa fibrosa se incrementó en 34,2 μm (IC95%, 9,7 a 58,6; p = 0,0006) a favor de la colchicina. El arco lipídico se redujo en 10,5° (IC 95%, 17,7° a 3,4°; p = 0,004) de 35° a 25°. La extensión angular de los macrófagos se redujo en 6,0°. Básicamente, la placa fue haciéndose cada vez más pequeña y estable.
También se redujeron los valores de todos los marcadores inflamatorios en las muestras de sangre. La proteína C-reactiva de alta sensibilidad, los niveles de interleucina-6 y mieloperoxidasa fueron todos más bajos en el grupo colchicina.
Estos hallazgos confirman una vez más que la inflamación es parte de la progresión diaria de la placa y al bloquear la inflamación con la colchicina no sólo podemos ayudar a reducir el crecimiento de la placa, sino que también podemos obtener también algún grado de regresión.
Reflexiones
No todos los fármacos que reducen la inflamación son útiles. Recordemos los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 como el rofecoxib, que aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares. En este caso, la colchicina está bloqueando el inflamosoma NLRP3. Esto ayuda a detener la inflamación asociada con la gota y ahora parece que también es útil para reducir la inflamación y el crecimiento de la placa dentro de las arterias coronarias. Un fármaco barato con múltiples beneficios; sin embargo, hay que esperar por ensayos clínicos con mayor número de pacientes, mayor tiempo de seguimiento y con distintos tipos de patología vascular aterosclerótica. No obstante, son hallazgos esperanzadores para ofrecer una mejor cobertura terapéutica a los pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
Referencias
1.- Nidorf SM, Eikelboom JW, Budgeon CA, Thompson PL. Low-dose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2013 Jan 29;61(4):404-410. doi: 10.1016/j.jacc.2012.10.027.
2.- Mohammadnia N, Los J, Opstal TSJ, Fiolet ATL, Eikelboom JW, Mosterd A, Nidorf SM, Budgeon CA, Tijssen JGP, Thompson PL, Tack CJ, Simsek S, Bax WA, Cornel JH, El Messaoudi S. Colchicine and diabetes in patients with chronic coronary artery disease: insights from the LoDoCo2 randomized controlled trial. Front Cardiovasc Med. 2023 Oct 6;10:1244529. doi: 10.3389/fcvm.2023.1244529.
3.- Yu M, Yang Y, Dong SL, Zhao C, Yang F, Yuan YF, Liao YH, He SL, Liu K, Wei F, Jia HB, Yu B, Cheng X. Effect of Colchicine on Coronary Plaque Stability in Acute Coronary Syndrome as Assessed by Optical Coherence Tomography: The COLOCT Randomized Clinical Trial. Circulation. 2024 Aug 21. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069808. Epub ahead of print. PMID: 39166327.
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