A pesar de las opciones terapéuticas disponibles en la actualidad, casi la mitad de los pacientes con hipertensión arterial (HTA) no alcanzan los objetivos de presión arterial (PA) recomendados por las guías, en parte debido a que los médicos no inician o intensifican el tratamiento antihipertensivo y a la escasa adherencia de los pacientes a la medicación oral diaria prescrita.
El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) desempeña un papel clave en la regulación de la PA. El zilebesiran es un ARN de interferencia (ARNi) en fase de investigación con una duración de acción prolongada, que inhibe la síntesis hepática de angiotensinógeno.
El angiotensinógeno es el único precursor de todos los péptidos de angiotensina, por lo que la inhibición del SRAA con este método puede limitar teóricamente la activación compensatoria de la angiotensina asociada a la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina o al bloqueo de los receptores de angiotensina.
Además, con la administración dirigida a los hepatocitos, puede preservarse la expresión extrahepática del angiotensinógeno, limitando los efectos no deseados en el ri;on y otros tejidos.
Los efectos farmacodinámicos consistentes y prolongados de este nuevo fármaco ofrece la posibilidad de una reducción sostenida de la presión arterial durante un periodo de 24 h y durante meses, con una administración subcutánea semestral o trimestral.
Akshay S. Desai y cols. llevaron a cabo un estudio de fase 1 que evaluó la seguridad y los perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos de zilebesirán en pacientes con HTA.
También, se exploró el potencial de la nueva droga para modular la PA, incluso bajo condiciones controladas de ingesta de sal en la dieta. Además, se evaluó el efecto de zilebesirán en combinación con irbesartán sobre los parámetros de seguridad y presión arterial.
Se trató de un estudio realizado en 4 centros del Reino Unido, que consta de 4 partes. Los resultados publicados incluyen las Partes A y B, que fueron estudios doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo de una dosis única ascendente (Parte A) y una dosis única fija durante dietas bajas y altas en sal (Parte B) y de la Parte E, un estudio abierto de una dosis única fija de zilebesirán con coadministración diaria de irbesartán.
En la Parte A, los pacientes con HTA fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 2:1 para recibir una dosis única subcutánea ascendente de zilebesirán (10, 25, 50, 100, 200, 400 u 800 mg) o placebo y fueron seguidos durante 24 semanas.
En la Parte B se evaluó el efecto de la dosis de 800 mg de zilebesirán sobre la presión arterial en condiciones de dieta baja o alta en sal y en la Parte E el efecto de esa dosis cuando se coadministraba con irbesartán. En esta última parte, todos los pacientes recibían una dosis única de 800 mg de zilebesirán y aquellos con PAS ≥120 mmHg a las 6 semanas evaluada por un MAPA de 24 h recibían tratamiento adicional con 300 mg de irbesartán/dia por 2 semanas.
Los pacientes elegibles fueron adultos de 18 a 65 años de edad, con HTA tratada o no tratada que tenían una PA sistólica (PAS) media en sedestación entre 130-165 mmHg (Partes A y B) o 135-165 mmHg (Parte E) y una PAS media de 130 mmHg o mas, evaluada mediante MAPA durante 24 h luego de un lavado de medicación antihipertensiva durante al menos 2 semanas.
Los pacientes con HTA secundaria, hipotensión ortostática, diabetes, eventos cardiovasculare previos y tratamiento actual o previsto con beta bloqueantes fueron excluidos.
El punto final primario fue la frecuencia de eventos adversos.
Se incluyeron 107 pacientes, 84 en la Parte A (56 asignados a zilebesirán y 28 a placebo), 12 en la Parte B y 16 en la Parte E.
Globalmente, la edad media de los pacientes era de 53.5 años, con un 62% de hombres, y con una media de PAS en MAPA de 24 h de 140.3±9 mmHg.
Del total de pacientes, 5 tuvieron reacciones leves y transitorias en el lugar de la inyección.
No hubo informes de hipotensión, hiperpotasemia o empeoramiento de la función renal que diera lugar a intervención médica.
En la Parte A, los pacientes que recibieron zilebesirán presentaron descensos de los niveles séricos de angiotensinógeno correlacionados con la dosis administrada.
Las dosis únicas de zilebesirán (≥200 mg) se asociaron con disminuciones de la presión arterial sistólica (> 10 mmHg) y diastólica (> 5 mmHg) en la semana 8; estos cambios fueron constantes a lo largo del ciclo diurno y se mantuvieron las 24 semanas.
Los cambios observados en la PAS y PAD media a la semana 24 fueron -22.5±5.1 mmHg y -10.8±2.7 mmHg, respectivamente entre los 8 pacientes que recibieron 800 mg de zilebesiran, 6 de los cuales no recibieron tratamiento adicional antiHTA.
Los resultados de las Partes B y E fueron consistentes con la atenuación del efecto sobre la presión arterial de una dieta rica en sal y con un efecto aumentado mediante la coadministración de irbesartan, respectivamente.
¿Qué podemos recordar?
La dosis única de zilebesirán produjo disminuciones dependientes de la dosis tanto de los niveles séricos de angiotensinógeno como de la presión arterial ambulatoria de 24 h que se mantuvieron durante 24 semanas.
Se observaron reacciones adversas leves en el lugar de la inyección.
Zilebesirán está siendo evaluado en dos estudios de fase 2 como posible tratamiento de la hipertensión: KARDIA-1 y KARDIA-2.
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