Los ensayos controlados aleatorios a gran escala y sus metaanálisis asociados pueden minimizar los errores sistemáticos moderados y aleatorios en la evaluación de los efectos del tratamiento. En este contexto, el presente trabajo utilizó datos extensos a nivel de participantes individuales del Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration (CTT) con el objetivo de determinar si los posibles efectos indeseables enumerados en la información oficial de los productos con estatinas están causalmente relacionados con esta terapia.
Se realizaron búsquedas en Ovid MEDLINE, Ovid Embase y la base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas desde su fecha de inicio hasta el 15 de diciembre de 2025 por metaanálisis y artículos de revisión, publicados en cualquier idioma, que evaluaron específicamente los efectos de los regímenes de estatinas en todos los resultados enumerados como efectos indeseables en las etiquetas de los productos (Resúmenes de las Características del Producto [SmPC]). Se buscó el uso de una combinación de términos MeSH apropiados para meta-análisis y artículos de revisión (por ejemplo, “meta-análisis” o “revisión sistemática” o “revisión de alcance” o “meta análisis de red”), estatinas (por ejemplo, “estatinas” o “Inhibidores de la Hidroximetilglutaril-CoA Reductasa”), y términos relacionados con los documentos de información del producto (por ejemplo, “Resum”.
Aunque algunos artículos describieron el efecto de la terapia con estatinas sobre una variedad de posibles eventos indeseables, no parece haberse realizado previamente una evaluación exhaustiva de todos estos términos. Los datos de los ensayos controlados aleatorios han demostrado que la terapia con estatinas puede, rara vez, causar daño muscular sustancial o, en una forma más grave, rabdomiólisis como se indica por síntomas musculares acompañados de cambios bioquímicos relacionados (por ejemplo, aumentos múltiples en la creatina quinasa). Los metaanálisis de datos de participantes individuales recientes también han demostrado que la terapia con estatinas causa un pequeño aumento relativo en los síntomas musculares menos graves, en gran medida confinados al primer año de tratamiento. Los metaanálisis de datos de participantes individuales también han mostrado un aumento moderado dependiente de la dosis en nuevos diagnósticos de diabetes, la mayoría ocurriendo en individuos con marcadores glucémicos ya cercanos al umbral de diagnóstico para la diabetes en el momento del inicio del tratamiento con estatinas. Los SmPC de estatina también enumeran muchos otros resultados adversos como posibles efectos de la terapia. Sin embargo, estas atribuciones generalmente se derivan de informes de casos o estudios observacionales, que pueden estar sujetos a sesgo y confusión. Por lo tanto, se necesita evidencia sólida para aclarar los posibles efectos de la terapia con estatinas para apoyar la toma de decisiones informada por parte de pacientes y médicos.
El objetivo fue minimizar el riesgo de sesgos restringiendo el análisis a ensayos a gran escala, aleatorios y doble ciego de la terapia con estatinas en los que hubo informes de eventos sistemáticos e imparciales. Los autores obtuvieron los detalles de todos los eventos adversos registrados en cada participante del ensayo individual, y los codificaron utilizando la nosología estándar (del Diccionario Médico para Actividades Regulatorias). La disponibilidad de datos de participantes individuales permitió la evaluación de cualquier efecto causal de la terapia con estatinas sobre los resultados de salud que se enumeran actualmente como posibles efectos indeseables en el etiquetado de estatinas. Se utilizó un método de prueba múltiple de tasa de descubrimiento falso (FDR) para controlar el número de resultados de salud investigados.
Los resultados de los ensayos doble ciego controlados con placebo aleatorios mostraron que, después de controlar las pruebas múltiples utilizando el método FDR, la terapia con estatinas se asoció con un riesgo excesivo significativo de solo cuatro de los 66 resultados preespecificados: transaminasas hepáticas anormales, otras anomalías de la prueba de la función hepática, alteración de la composición urinaria y edema. Los excesos anuales absolutos para cada uno de estos resultados fueron muy pequeños (<0·1%). El efecto sobre las pruebas de función hepática parecía estar relacionado con la intensidad de las estatinas porque también se observó un exceso similar en los ensayos que comparaban un tratamiento más intensivo con las estatinas menos intensivas; sin embargo, esta asociación no se observó para la alteración en la composición urinaria ni para el edema. No se observó un exceso significativo de riesgo para ningún otro resultado hepatobiliar, ni para ninguno de los otros 62 resultados preespecificados, incluyendo deterioro cognitivo, depresión, trastornos del sueño, disfunción eréctil y sexual, neuropatía periférica, lesión renal aguda y enfermedad pulmonar intersticial.
Implicaciones de todas las pruebas disponibles
Estos hallazgos indican que, además de los efectos adversos previamente notificados de la terapia con estatinas sobre los resultados musculares y la diabetes, estos fármacos se asocian solo con pequeños aumentos absolutos en la bioquímica hepática, y posibles efectos adversos de relevancia clínica desconocida sobre la composición urinaria y el edema, pero no con ningún otro resultado enumerado en los SmPC de estatinas.
Reflexiones
Este metaanálisis de datos de participantes individuales de ensayos aleatorios ha confirmado que:
- La terapia con estatinas aumenta la transaminasa hepática y otras pruebas de función hepática de una manera relacionada con la intensidad de las estatinas, aunque el exceso absoluto de riesgos y consecuencias clínicas parecen ser bajos.
- No se encontró evidencia de causalidad para la gran mayoría (62 de 66) de otros resultados enumerados como posibles efectos indeseables mencionados en la información de productos con estatinas.
- De los 66 resultados adversos enumerados, solo 4 mostraron una significación estadística: elevaciones de enzimas hepáticas, cambios en la composición urinaria y edema
- No se encontró ningún vínculo causal para el deterioro cognitivo, la depresión, la alteración del sueño, la disfunción sexual o la neuropatía periférica.
- Estos hallazgos refuerzan las conclusiones conocidas de que cualquier riesgo asociado con la terapia con estatinas es superado por sus beneficios cardiovasculares.
- En consecuencia, existe una necesidad apremiante de que las autoridades reguladoras exijan la revisión de las etiquetas de las estatinas y que se actualicen otras fuentes oficiales de información de salud, de modo que los médicos, los pacientes y el público puedan tomar decisiones informadas sobre el equilibrio de los beneficios y riesgos de la terapia con estatinas.
